呂志剛，徐邦夫，王 俊，方 喜

（安徽省界首市人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，界首 236500）

心力衰竭（HF）是各種心血管疾病的最終歸宿，各種因素造成心肌損傷、血流循環(huán)阻力增加，繼而引起肺淤血、心源性休克等，屬于臨床常見(jiàn)的危重癥［1］。HF的治療難度較大、發(fā)病率高、預(yù)后差，部分患者在首次發(fā)病后數(shù)月或數(shù)年內(nèi)會(huì)再次出現(xiàn)心肌梗死、心衰等不良心臟事件。隨著人口老齡化的加劇，HF 發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢(shì)，已成為一種嚴(yán)重威脅老年人群生命健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題［2］。早期評(píng)估HF 患者預(yù)后并給予積極治療干預(yù)，對(duì)于提高患者生活質(zhì)量和改善預(yù)后至關(guān)重要。近年研究［3］發(fā)現(xiàn)，新型生物因子可溶性基質(zhì)裂解素2（sST2）、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）及同型半胱氨酸（Hcy）等在心臟疾病病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，可作為心血管疾病診療的參考指標(biāo)。sST2 為白介素-1（IL-1）受體家族成員，參與心肌纖維化和心室重構(gòu)過(guò)程，對(duì)HF 的評(píng)估具有重要參考價(jià)值；H-FABP是心肌損傷的新型標(biāo)志物，在心肌細(xì)胞中含量較高，具有高度心臟特異性；Hcy 是體內(nèi)蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，能刺激血小板聚集，刺激血管內(nèi)皮損傷，間接造成HF 的發(fā)?。?-5］。本研究通過(guò)檢測(cè)HF 患者血清中sST2、H-FABP、Hcy 表達(dá)情況，探討三項(xiàng)生物因子與HF 患者病情及預(yù)后的關(guān)系，為臨床評(píng)估提供充分證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年6 月～2019 年10 月本院心內(nèi)科收治的130 例HF 患者，其中男70 例，女60例；年齡50～75 歲，平均（64.01±9.83）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～27kg/m2，平均（23.22±3.02）kg/m2；病史：高血壓61 例，糖尿病40 例；紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)：Ⅰ-Ⅱ級(jí)68 例，Ⅲ-Ⅳ級(jí)62 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于HF 診斷指南標(biāo)準(zhǔn)［6］，在慢性心臟病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的HF 癥狀；②年齡50～75 歲；③按要求接受治療，依從性良好；④基礎(chǔ)資料及隨訪資料完整；⑤同意參加研究，簽署知情同意書；⑥本研究獲得倫理委員會(huì)審批。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心肌炎、肺源性心臟病、急性心肌梗死及心肌代謝性疾??；②肝腎功能不全、重癥感染者；③惡性腫瘤、腦血管疾病、甲狀腺疾病、血液疾病及免疫性疾病患者；④癡呆、認(rèn)知障礙等精神疾病患者；⑤不配合治療及檢查，隨訪資料不全者。

1.2 治療與隨訪 所有患者均依據(jù)《心力衰竭合理用藥指南》［7］制定治療方案，結(jié)合個(gè)體病情差異給予利尿劑、擴(kuò)血管、強(qiáng)心劑等治療，選用噻嗪類利尿藥、地高辛、美托洛爾、依那普利、螺內(nèi)酯等藥物。為確保用藥安全性，定期以電話或門診復(fù)查形式隨訪，保證心率高于60 次/min，收縮壓>90mmHg。治療出院后每月隨訪1 次，通過(guò)查看病歷、電話聯(lián)系確認(rèn)患者是否發(fā)生不良預(yù)后事件，包括再發(fā)HF 入院和心衰引起死亡。

1.3 研究方法

1.3.1 超聲心動(dòng)圖檢查 所有患者入院后采用多普勒彩色超聲儀（EPIQ 7C，飛利浦）檢測(cè)患者心臟情況，記錄左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）等，連續(xù)測(cè)量3 個(gè)周期，取平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.3.2 血清生化指標(biāo)檢查 采集患者空腹肘靜脈血4mL，以2500r/min 的轉(zhuǎn)速（半徑10cm）離心10min，取血清待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清sST2 及Hcy 水平，sST2 試劑盒購(gòu)于Critical Diagnostics 公司，Hcy 試劑盒購(gòu)于Sigma 公司；采用膠體金層析法檢測(cè)H-FABP 水平，試劑盒購(gòu)于北京樂(lè)普生物公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以mean±SD 表示，組間用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson 相關(guān)性分析血清sST2、H-FABP、Hcy 水平與心功能指標(biāo)的關(guān)系，應(yīng)用Logistic 回歸分析HF 患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，繪制受試者工作特征曲線（ROC）探討sST2、H-FABP、Hcy對(duì)患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值；以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況 所有患者均完成最終隨訪，無(wú)失訪人員。130 例HF 患者中共有39 例發(fā)生不良事件（預(yù)后不良組），其中28 例因再發(fā)HF 入院，11 例因心血管事件死亡；另外91 例未發(fā)生不良事件（預(yù)后良好組）。

2.2 兩組患者基礎(chǔ)資料比較 與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組中NYHA 分級(jí)Ⅲ-Ⅳ級(jí)患者比例和LVEDD均明顯升高，LVEF 則顯著降低（P<0.05）。不同預(yù)后患者年齡、性別構(gòu)成、BMI、心率、高血壓史和糖尿病史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基礎(chǔ)資料比較

2.3 兩組患者血清sST2、H-FABP 及Hcy 水平比較預(yù)后不良組患者血清sST2、H-FABP 及Hcy 水平顯著高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清sST2、H-FABP及Hcy水平比較

2.4 血清sST2、H-FABP 及Hcy 水平與心功能狀況的相關(guān)性 HF 患者血清sST2、H-FABP、Hcy 水平與NYHA 分級(jí)呈顯著正相關(guān)（P<0.05）；sST2、H-FABP、Hcy 與LVEF 呈負(fù)相關(guān)，與LVEDD 呈正相關(guān)（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 sST2、H-FABP、Hcy與心功能的相關(guān)性［r（P）］

2.5 不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析 將單因素分析存在差異指標(biāo)納入Logistic 回歸分析，NYHA 分級(jí)、LVEF、LVEDD 及血清sST2、H-FABP、Hcy 水平是影響HF 患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 HF不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析

2.6 血清sST2、H-FABP、Hcy 預(yù)測(cè)HF 患者預(yù)后的價(jià)值 ROC 曲線顯示，sST2、H-FABP、Hcy 預(yù)測(cè)預(yù)后不良的曲線下面積為0.852（95%CI=0.781-0.923）、0.875（95%CI=0.795-0.954）、0.791（95%CI=0.705-0.876）。聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)AUC 為0.968，敏感度為84.6%，特異度為95.6%。聯(lián)合檢測(cè)診斷特異度顯著高于sST2、H-FABP、Hcy 單獨(dú)檢測(cè)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5、圖1。

圖1 血清sST2、H-FABP、Hcy預(yù)測(cè)的ROC曲線

表5 血清sST2、H-FABP、Hcy預(yù)測(cè)HF患者預(yù)后的價(jià)值

3 討論

HF 是各種心臟器質(zhì)性或功能性病變的最終階段，多在心肌損傷和血流負(fù)荷過(guò)重情況下，心排出量降低、血循環(huán)受阻，繼而引發(fā)肺淤血、心源性休克等［8］。HF病情往往較為復(fù)雜，治療難度較大，且發(fā)病率、死亡率高，患者5 年生存率與惡性腫瘤接近，給社會(huì)、家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)［9］。因此，準(zhǔn)確評(píng)估病情并早期識(shí)別高危HF 患者，對(duì)于優(yōu)化治療策略和提高預(yù)后效果尤為重要。本研究所納入的130 例HF 患者中出現(xiàn)不良事件39 例（占30%），其中再發(fā)HF 入院28 例，心血管事件死亡11 例，說(shuō)明HF 患者再發(fā)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較高，預(yù)后較差。絕大多數(shù)心衰從左心開始，最初表現(xiàn)為心臟充盈、射血功能降低及肺循環(huán)淤血等，超聲心動(dòng)圖檢測(cè)是判斷心功能狀況的重要依據(jù)。本研究分析不同預(yù)后患者心功能狀況發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組患者NYHA 分級(jí)Ⅲ-Ⅳ級(jí)患者比例和LVEDD 均高于預(yù)后良好組，而LVEF則低于預(yù)后良好組，提示心功能狀況與患者預(yù)后有關(guān)，心功能越差則預(yù)后可能越差。因此，對(duì)于心衰這類高疾病患者，需要臨床醫(yī)生積極檢測(cè)心功能和準(zhǔn)確評(píng)估病情，從而擬定恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

HF 患者心臟結(jié)構(gòu)和功能可能存在較大差異，僅依靠超聲等影像學(xué)檢測(cè)不足以準(zhǔn)確評(píng)估患者病情，需要建立多參數(shù)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。目前研究［10］發(fā)現(xiàn)，多項(xiàng)細(xì)胞因子參與HF 的病理過(guò)程，對(duì)疾病的早期診斷和評(píng)估具有重要意義。已有相關(guān)指南將氨基末端B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）作為心血管疾病診斷和病情評(píng)估的指標(biāo)，但其表達(dá)受年齡、肥胖、腎功能等諸多因素的影響，對(duì)HF 預(yù)后評(píng)估價(jià)值有限［11］?；|(zhì)裂解素2（ST2）作為IL-1 受體成員，主要包括sST2 和跨模型ST2（ST2L），參與機(jī)體免疫的激活和調(diào)節(jié)過(guò)程。近些年研究［12］發(fā)現(xiàn)，sST2 可作為心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其預(yù)測(cè)價(jià)值高于NT-proBNP。在心臟受張力等刺激時(shí)，心肌細(xì)胞中sST2 表達(dá)量升高，sST2 能與IL-33 結(jié)合，抑制IL-33/ST2L 信號(hào)通路，引起心肌肥大和心肌細(xì)胞超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)［13］。H-FABP 是一種特異性存在于心肌中的小分子蛋白，參與脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝過(guò)程過(guò)程，為心肌細(xì)胞活動(dòng)提供能量［14］。正常生理狀況下，血清中H-FABP 含量極低，在心肌受損后，H-FABP 大量釋放，導(dǎo)致血液中H-FABP 含量急劇升高［15］。因此，H-FABP 可作為診斷和評(píng)估心肌損傷的新型標(biāo)志物。Hcy 是一種含硫氨基酸，具有細(xì)胞毒性作用，能誘導(dǎo)自由基生成，加重血管平滑肌損傷［16］。有研究［17］表明，高濃度Hcy 會(huì)刺激血管平滑肌細(xì)胞，促進(jìn)凝血因子的聚集，增加機(jī)體炎癥反應(yīng)狀況，間接參與HF 的發(fā)生及發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組血清sST2、H-FABP、Hcy 水平均高于預(yù)后良好組，且sST2、H-FABP、Hcy 水平與NYHA 心功能分級(jí)呈顯著正相關(guān)，提示三項(xiàng)指標(biāo)水平與HF 病情嚴(yán)重程度有關(guān)。Logistic 回歸分析顯示，除心功能分級(jí)高、LVEDD 大和LVEF 低外，血清sST2、H-FABP、Hcy 高表達(dá)是導(dǎo)致HF 患者不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素。通過(guò)ROC 曲線評(píng)估sST2、H-FABP、Hcy 對(duì)HF臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示sST2、H-FABP、Hcy 預(yù)測(cè)的AUC 分別為0.852、0.875、0.791，提示三項(xiàng)指標(biāo)對(duì)HF 預(yù)后不良具有中等預(yù)測(cè)效能（0.7 ＜AUC ≤0.9）。然而，影響HF 預(yù)后的因素較多，不能僅依據(jù)單一因素分析，綜合考慮多項(xiàng)指標(biāo)變化更能準(zhǔn)確判斷患者預(yù)后狀況。本研究中sST2、H-FABP、Hcy 聯(lián)合檢測(cè)診斷的AUC 明顯提高，且診斷特異度也有較大提高，說(shuō)明聯(lián)合檢測(cè)更有助于評(píng)估HF 不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。因此，實(shí)際臨床上應(yīng)密切監(jiān)測(cè)sST2、H-FABP、Hcy 水平，當(dāng)血清sST2≥16.27ng/mL、H-FABP ≥6.35ng/mL、Hcy ≥218.39pg/mL 時(shí)，患者心衰復(fù)發(fā)甚至心血管疾病致死的風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)于此類患者應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，制定長(zhǎng)期規(guī)范化治療方案。

綜上所述，血清sST2、H-FABP、Hcy 水平與心功能狀況密切相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)血清sST2、H-FABP、Hcy 水平有助于預(yù)測(cè)HF 患者1 年內(nèi)不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于臨床上HF 的診治具有重要意義。