金 珺，余 雷，穆 麗，丁于芬，唐澤君

（香港大學(xué)深圳醫(yī)院，深圳 518000）

膿毒癥（Sepsis）是由宿主對感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙［1］，而膿毒癥累及的臟器中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是最嚴(yán)重也是最容易被忽略的。其中膿毒癥相關(guān)腦功能障礙可能是危重病人最常見的腦病類型，膿毒癥相關(guān)腦功能障礙定義為中樞神經(jīng)系統(tǒng)外感染引起的彌漫性腦功能障礙，是一種排除性診斷，即使膿毒癥好轉(zhuǎn)，與膿毒癥相關(guān)的神經(jīng)功能損害可能持續(xù)數(shù)周或數(shù)月［2］。最常見的是膿毒癥相關(guān)性譫妄（SAD）。CAM-ICU評分是目前最有效和可靠的評估譫妄的工具，故膿毒癥相關(guān)性譫妄的臨床診斷相對更客觀，但仍缺乏實驗室檢驗及影像學(xué)檢查依據(jù)。本研究希望通過對比膿毒癥相關(guān)性譫妄患者和非譫妄患者的床邊超聲（ONSD/ETD），為早期診斷和干預(yù)膿毒癥相關(guān)性譫妄提供影像學(xué)檢查依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性研究，選擇 入住香港大學(xué)深圳醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科膿毒癥患者共53 例。其中男性37 例，女性16 例。本研究經(jīng)過香港大學(xué)深圳醫(yī)院倫理委員會審批（hkuszh2020192）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 膿毒癥（Sepsis）的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《膿毒癥與膿毒性休克國際處理指南（2016 版）》，當(dāng)序貫器官衰竭評分（SOFA 評分）快速增加≥2 分即可診斷；膿毒癥相關(guān)性譫妄的診斷在膿毒癥的基礎(chǔ)上依據(jù)ICU 意識模糊評估法（CAM-ICU），CAM-ICU 陽性即診斷SAD。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（l）年齡>18 歲；（2）符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）患者或者家屬同意入組；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近30 天神經(jīng)外科手術(shù)史；（2）近30 天腦損傷（外傷/卒中）；（3）神經(jīng)退行性病變；（4）慢性肝腎功能損傷；（5）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；（6）眼疾；（7）使用呼吸機；（8）腫瘤患者。

1.4 研究方法 收集患者入住ICU 24h 內(nèi)的資料，包括性別、年齡、平均動脈壓、APACHEII 評分、SOFA 評分，血管活性藥物的使用量；WBC、降鈣素原（PCT）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平、血乳酸（Lac）；并記錄ICU 住院時間。

超聲操作：一名超聲科高級醫(yī)生負責(zé)操作及測量；設(shè)備：GE LOGIQE 探頭11L，眼部模式，熱指數(shù)（TI）：0.2，機械指數(shù)（MI）：0.1。方法：探頭加保護套直接接觸眼瞼檢查，并使用無菌耦合劑。檢查時，聲束要垂直視神經(jīng)，在距離視乳頭3mm 處獲得視神經(jīng)直徑，測量3 次取平均值；眼球橫徑以晶狀體左右兩端及同時顯示視神經(jīng)平面且平行晶狀體水平線獲得，測量3 次取平均值，并取雙側(cè)眼球視神經(jīng)鞘直徑及眼球橫徑的比值（圖1）。

圖1 眼球橫徑（ETD）與視神經(jīng)鞘直徑（ONSD）的測量患者入住ICU 12h內(nèi)行CAM-ICU評分，陽性者即診斷為膿毒癥相關(guān)性譫妄。

1.5 統(tǒng)計方法 采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料（連續(xù)變量）以mean±SD 表示，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料（分類變量）以例數(shù)和百分比（%表示），組間比較采用χ2檢驗，相關(guān)性采用單多因素logistic 回歸分析，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以受試者工作特征曲線（ROC）分析ONSD/ETD 診斷SAD 發(fā)生的準(zhǔn)確性（敏感度、特異度）。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 本研究對53 例膿毒癥患者進行ONSD 及ETD 檢測，根據(jù)CAM-ICU 結(jié)果分為SAD 組及非SAD 組，其中SAD 患者31 例，男性22 例（71%），女性9 例（29%），年齡（71.42±12.57）歲。非SAD 組22 例，男性15 例（68.2%），女性7 例（31.8%），年齡（65.82±17.06）歲。SAD 組ONSD/ETD 明顯大于非SAD 組（P<0.01），SAD 組APACHEII 評分、PCT 值亦明顯高于非SAD 組；且SAD 組ICU 住院時間更長。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 logistic 回歸分析結(jié)果 多因素分析結(jié)果顯示ONSD/ETD、APACHEII 評分為SAD 的獨立危險因素。見表2

表2 影響患者SAD發(fā)病因素的logistic回歸分析

2.3 ONSD/ETD 及APACHEII 評分 ROC 曲線（圖2）分析結(jié)果表明單獨使用ONSD/ETD 時ROC 曲線下面積為0.784，敏感度65.4%，特異性86.4%，cutoff 值0.252；單獨使用APACHEII 評分時ROC 曲線下面積0.737，敏感度64.5%，特異性72.7%，cutoff值24 分；而聯(lián)合ONSD/ETD 及APACHEII 評分可提高SAD 診斷陽性率，ROC 曲線下面積為0.844（95%CI 0.739-0.948）。Logistic 回歸方程為：因變量分別為SAD和非SAD，自變量分別為ONSD/ETD、APACHEII 評分，logistic 回歸方程Y =-18.459 +65.502*ONSD /ETD+0.14 6*APACHEII 評分。

圖2 ONSD/ETD、APACHEII評分診斷SAD的ROC曲線

3 討論

2017 年全球膿毒癥的總發(fā)病數(shù)在3000～4890 萬之間［42］，最終導(dǎo)致1100 萬患者死亡［3］。根據(jù)研究，30%～70%患有膿毒癥和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的住院患者會發(fā)展為膿毒癥相關(guān)性腦功能障礙［4］。膿毒癥相關(guān)性譫妄（SAD）最為常見，急性期的特征是譫妄和患者意識的改變。臨床癥狀包括躁動、幻覺、注意力不集中、睡眠周期紊亂、嗜睡和昏迷［5］，且與死亡率增加相關(guān)（在一些研究中高達60%）［6］。SAD 導(dǎo)致機械通氣時間延長，ICU 住院時間延長，患者住院時間延長［7］，且急性期幸存者發(fā)展為永久性神經(jīng)認知功能障礙直至明顯癡呆的風(fēng)險增加［4，5，62］。故早期發(fā)現(xiàn)、診斷和適當(dāng)處理膿毒癥相關(guān)性腦損傷可降低患者死亡率，提高生存質(zhì)量。

膿毒癥相關(guān)性譫妄的病理生理學(xué)較復(fù)雜，目前較為認可的是內(nèi)皮細胞功能障礙、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、小膠質(zhì)細胞的激活，導(dǎo)致促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子TNF-α、白介素IL-1β和IL-6 的增加［8］。我們前期腦出血的研究中已證實小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐免疫細胞，是腦出血繼發(fā)炎性損傷的重要組成部分，活化的小膠質(zhì)細胞迅速增殖并遷移到損傷或感染部位，通過吞噬細胞引起細胞因子、趨化因子和活性氧的產(chǎn)生引起免疫反應(yīng)［9］，與腦出血相似，這一系列免疫反應(yīng)會導(dǎo)致神經(jīng)細胞水腫，故SAD 繼發(fā)性腦水腫導(dǎo)致的顱高壓是膿毒癥患者并發(fā)癥和死亡原因之一，早期發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)高壓對及時干預(yù)和改善預(yù)后有著重要意義。然而，大多數(shù)無顱內(nèi)病變的膿毒癥患者沒有侵入性顱內(nèi)壓（ICP）監(jiān)測的指征，因此無創(chuàng)ICP 監(jiān)測是首選。而視神經(jīng)鞘是蛛網(wǎng)膜下腔的延續(xù)，故床邊超聲測量視神經(jīng)鞘直徑（ONSD）是一種新的反映顱內(nèi)壓的方法。雖然目前有報道測量ONSD 與膿毒癥相關(guān)性腦損傷的研究［10，11］，亦取得了積極的結(jié)果，但仍存在一定局限性，未排除其他可能造成顱內(nèi)壓變化的因素，如使用呼吸機患者呼氣末正壓（PEEP）的影響；且不能完全消除性別、身高、體重、種族帶來的ONSD 的差異?？煽紤]通過測量ONSD 和ETD的比值來消除這些誤差［12］而與眼球橫徑（ETD）的比值可以消除種族、年齡、身高、體重、性別帶來的差異。因其無創(chuàng)，操作簡便，目前廣泛用在腦出血或顱內(nèi)損傷患者中，在膿毒癥相關(guān)性腦損傷中暫無此類研究。

本研究結(jié)果表明，通過床邊超聲測量ONSD/ETD 可以早期診斷膿毒癥相關(guān)性譫妄，具有較高的敏感度和特異性，曲線下面積0.784（95%CI 0.661-0.908），相應(yīng)閾值為0.253，與Yang［10］及Czempik［11］的研究結(jié)果相似，且超聲測量ONSD 及ETD 簡單易學(xué)，可重復(fù)性高、價格低廉，可減少危重患者外出檢查的風(fēng)險，且同一測量者操作差異較小。本研究通過多因素logistic 回歸分析證實APACHEII 評分亦是SAD 發(fā)病的獨立危險因素，曲線下面積0.737（95%CI 0.602-0.872），相應(yīng)閾值為24 分，APACHEII 評分越高，患者的嚴(yán)重程度及死亡率越高，且已有研究證實APACHEII 評分為膿毒癥腦病的早期預(yù)警因素［13，14］。聯(lián)合ONSD/ETD 及APACHEII 評分可提高SAD 診斷的敏感度及特異性（86.4%，71%），相較于僅使用ONSD/ETD 更有利于診斷SAD 且易于在臨床推廣。本研究結(jié)果同樣提示SAD 的發(fā)生與ICU 住院時間呈正相關(guān)，與Hotchkiss［6］和Salluh［7］的研究結(jié)果相符。

本研究仍有些不足，首先本研究為單中心回顧性研究，樣本量偏少；其次我們僅僅是把ONSD/ETD 結(jié)果與SAD 進行相關(guān)性研究，未將一些實驗室檢查納入研究。因此需要更多的前瞻性研究以評估ONSD/ETD 在在診斷SAD 中的作用。

綜上所述，膿毒癥患者早期顱內(nèi)壓的變化可能與膿毒癥相關(guān)性譫妄的發(fā)病相關(guān)。床邊視神經(jīng)鞘直徑（ONSD/ETD）比值具有無創(chuàng)、可重復(fù)及易操作等優(yōu)點，是預(yù)測與評估膿毒癥相關(guān)性譫妄的重要方法，同時聯(lián)合APACHEII 評分更有利于早期診斷及早期治療。