馮亞婷，朱駿，劉芳，陳晨璐，邱昌翠

再喂養(yǎng)綜合征(Refeeding Syndrome，RFS)是一種潛在致命性的臨床營(yíng)養(yǎng)治療并發(fā)癥，主要臨床表現(xiàn)為饑餓或營(yíng)養(yǎng)不良的患者按正常的營(yíng)養(yǎng)需要量給予人工再喂養(yǎng)后，出現(xiàn)以低磷為主要特征的電解質(zhì)異常、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等多系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸衰竭、心力衰竭，甚至死亡[1-3]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)RFS的定義尚未達(dá)成共識(shí)，2020年美國(guó)腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)(ASPEN)[4]將RFS定義為在開(kāi)始為營(yíng)養(yǎng)不良患者提供能量后不久(幾個(gè)小時(shí)到幾天)，出現(xiàn)磷、鉀和/或鎂的1種以上水平降低，或硫胺素缺乏的表現(xiàn)。因RFS臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常易被忽視，導(dǎo)致臨床醫(yī)務(wù)人員對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，RFS的預(yù)防與管理極具挑戰(zhàn)性，國(guó)外一項(xiàng)對(duì)10個(gè)國(guó)家的營(yíng)養(yǎng)師進(jìn)行半結(jié)構(gòu)化個(gè)人和小組訪談結(jié)果顯示，半數(shù)受訪者缺乏RFS治療經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為其發(fā)病率高出了預(yù)期[5]。本研究運(yùn)用循證方法，提煉、分析、總結(jié)關(guān)于ICU患者RFS預(yù)防與管理的相關(guān)文獻(xiàn)，以期為臨床營(yíng)養(yǎng)干預(yù)提供參考。

1 資料與方法

1.1問(wèn)題確立 采用復(fù)旦大學(xué)循證護(hù)理中心的問(wèn)題開(kāi)發(fā)工具[6]形成初始問(wèn)題，包含PIPOST成分，P為發(fā)生RFS的重癥監(jiān)護(hù)室患者；I為RFS的評(píng)估與護(hù)理、干預(yù)等；P為臨床醫(yī)務(wù)人員；O為RFS的發(fā)生率、醫(yī)務(wù)人員和患者對(duì)RFS的認(rèn)識(shí)狀況、患者對(duì)RFS預(yù)防措施的依從性等；S為重癥監(jiān)護(hù)病房；T為最佳實(shí)踐、證據(jù)總結(jié)、指南、系統(tǒng)評(píng)價(jià)與文獻(xiàn)綜述、專家共識(shí)、與本主題密切相關(guān)的原始研究。

1.2證據(jù)檢索 按照“6S”證據(jù)模型[7]進(jìn)行證據(jù)檢索，時(shí)限為建庫(kù)至2021年6月。英文檢索詞：refee-ding syndrome，malnutrition，hypophosphatemia，intensive care patient，critically ill，critical illness，ICU。中文檢索詞：再喂養(yǎng)綜合征，營(yíng)養(yǎng)不良，低磷血癥，危重癥，重癥監(jiān)護(hù)。檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)與網(wǎng)站：BMJ Best Practice，Up To Date，JBI循證衛(wèi)生保健中心數(shù)據(jù)庫(kù)，英國(guó)國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究所指南庫(kù)，加拿大安大略注冊(cè)護(hù)士協(xié)會(huì)，澳大利亞指南網(wǎng)，美國(guó)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)(ASPEN)，歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)與代謝學(xué)會(huì)(ESPEN)，英國(guó)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)，Cochrane Library，PubMed，中國(guó)知網(wǎng)，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.3文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合PIPOST文獻(xiàn)；語(yǔ)種為中英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)類(lèi)型為研究方案或計(jì)劃書(shū)；無(wú)法獲取全文、重復(fù)陳舊的研究；排除質(zhì)量評(píng)價(jià)為C級(jí)的指南。

1.4證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 指南采用臨床指南研究評(píng)價(jià)系統(tǒng)AGREEⅡ[8]進(jìn)行評(píng)價(jià)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)、隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)、類(lèi)試驗(yàn)研究、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、描述性研究、專家共識(shí)等采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心(2016)對(duì)應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)行評(píng)價(jià)。由2名研究人員獨(dú)立評(píng)價(jià)，意見(jiàn)不一致時(shí)由第3人評(píng)價(jià)。當(dāng)證據(jù)結(jié)論沖突時(shí)，遵循高質(zhì)量證據(jù)優(yōu)先，近期發(fā)表、國(guó)內(nèi)證據(jù)優(yōu)先原則。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的一般情況 最終納入18篇文獻(xiàn)[4，10-26]，包括3篇指南[10-12]，3篇專家共識(shí)[4，13-14]，2篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[17-18]，2篇文獻(xiàn)綜述[19，21]，1篇證據(jù)總結(jié)[20]，1篇RCT[22]，4篇隊(duì)列研究[23-26]，2篇病例對(duì)照研究[15-16]，納入文獻(xiàn)基本情況見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.1指南 NICE[10]指南：范圍和人群99.4%，利益相關(guān)人群22.8%，嚴(yán)謹(jǐn)性77.8%，指南呈現(xiàn)的清晰性83.3%，指南的應(yīng)用性61.1%，指南編撰的獨(dú)立性58.3%，5個(gè)領(lǐng)域百分比≥60%，推薦級(jí)別為A級(jí)。IRSPEN[11]指南：范圍和人群68.5%，利益相關(guān)人群79.6%，嚴(yán)謹(jǐn)性35.4%，指南呈現(xiàn)的清晰性81.5%，指南的應(yīng)用性68.1%，指南編撰的獨(dú)立性27.8%，4個(gè)領(lǐng)域百分比≥60%，推薦級(jí)別為B級(jí)。ESPEN[12]指南：范圍和人群83.3%，利益相關(guān)人群81.5%，嚴(yán)謹(jǐn)性66.0%，指南呈現(xiàn)的清晰性79.6%，指南的應(yīng)用性29.2%，指南編撰的獨(dú)立性94.4%，5個(gè)領(lǐng)域百分比≥60%，推薦級(jí)別為B級(jí)。3篇指南均納入。

2.2.2專家共識(shí)、文獻(xiàn)綜述 納入的3篇專家共識(shí)[4，13-14]條目評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”，研究設(shè)計(jì)完整，整體質(zhì)量較高，準(zhǔn)予納入。納入的2篇文獻(xiàn)綜述[19，21]條目評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”，準(zhǔn)予納入。

2.2.3系統(tǒng)評(píng)價(jià) 納入的2篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[17-18]質(zhì)量較高，條目均為“是”，準(zhǔn)予納入。

2.2.4RCT 納入1篇多中心RCT[22]，其中“對(duì)研究對(duì)象實(shí)施了盲法”“是否對(duì)結(jié)果測(cè)評(píng)者實(shí)施了盲法”為“否”，其他項(xiàng)目均為“是”，研究質(zhì)量較高，準(zhǔn)予納入。

2.2.5隊(duì)列研究 本研究3篇隊(duì)列研究[23-25]中“是否識(shí)別了混雜因素？”“是否采用措施處理了混雜因素？”為不清楚，其他項(xiàng)目均為“是”，Olthof等[26]的研究所有評(píng)價(jià)項(xiàng)目均為“是”，研究質(zhì)量較高，準(zhǔn)予納入。

2.2.6病例對(duì)照研究 本研究2篇病例對(duì)照研究[15-16]評(píng)價(jià)項(xiàng)目均為“是”，研究質(zhì)量較高，準(zhǔn)予納入。

2.2.7證據(jù)總結(jié) 1篇證據(jù)總結(jié)[20]追溯其證據(jù)來(lái)源于1篇RCT[27]和2篇病例對(duì)照研究[3，28]，所有條目評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”，準(zhǔn)予納入。

2.3證據(jù)描述及匯總 對(duì)納入的文獻(xiàn)相關(guān)內(nèi)容提取總結(jié)，采用2014版的JBI循證衛(wèi)生保健中心證據(jù)預(yù)分級(jí)及證據(jù)推薦級(jí)別系統(tǒng)[29]，對(duì)納入證據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)及等級(jí)劃分。證據(jù)等級(jí)分為1～5級(jí)。根據(jù)證據(jù)的可行性、適宜性、臨床意義、有效性，劃分為A級(jí)推薦(強(qiáng)推薦)和B級(jí)推薦(弱推薦)，最終獲得相關(guān)證據(jù)21條，見(jiàn)表2。

表2 ICU患者RFS預(yù)防及管理證據(jù)總結(jié)

3 討論

3.1證據(jù)的實(shí)用性分析 本研究總結(jié)的證據(jù)包括診斷標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)估人員、RFS高危風(fēng)險(xiǎn)人群、篩查工具、RFS預(yù)防措施與管理5個(gè)方面共21條。依據(jù)金字塔“6S”證據(jù)模型，對(duì)涉及ICU患者RFS預(yù)防和管理相關(guān)研究進(jìn)行回顧，提取并整合最佳證據(jù)，針對(duì)不同文獻(xiàn)類(lèi)型，采用相應(yīng)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具，確保納入高質(zhì)量證據(jù)?？偨Y(jié)的證據(jù)統(tǒng)一RFS診斷標(biāo)準(zhǔn)、篩查工具，精準(zhǔn)識(shí)別重癥監(jiān)護(hù)室RFS高危人群。目前暫無(wú)統(tǒng)一的ICU患者RFS診斷標(biāo)準(zhǔn)，這給臨床診斷RFS帶來(lái)一定阻礙，導(dǎo)致不同研究中RFS發(fā)病率存在差異性，具體表現(xiàn)為不同研究中RFS診斷標(biāo)準(zhǔn)的低磷血癥最佳診斷濃度不同，F(xiàn)riedli等[17]RFS診斷標(biāo)準(zhǔn)為再喂養(yǎng)3 d內(nèi)，患者血清磷濃度<0.85 mmol/L、低于基線水平0.16 mmol/L以上或下降幅度>30%。本研究納入ASPEN頒布的最新RFS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]更為嚴(yán)格，再喂養(yǎng)5 d內(nèi)，任何一種以上血清磷、鉀和/或鎂水平降低10%～20%，同時(shí)聯(lián)合器官功能障礙，即為輕度RFS。研究指出，應(yīng)由專業(yè)的營(yíng)養(yǎng)小組對(duì)RFS高危患者進(jìn)行早期識(shí)別和評(píng)估[10，21]，但I(xiàn)CU患者RFS高危因素較多，現(xiàn)有研究缺乏RFS篩查工具的“金標(biāo)準(zhǔn)”。指南[11-12]建議采用NRS2002篩查營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)ICU患者缺乏特異性；Nutric量表可能更具優(yōu)勢(shì)，目前國(guó)內(nèi)ICU護(hù)士多選擇NRS2002篩查營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，較少使用Nutric量表，有待開(kāi)展高質(zhì)量、多中心的原始研究探索驗(yàn)證。同時(shí)，目前不同研究對(duì)RFS危險(xiǎn)程度分級(jí)方法迥異，部分研究[15-17]僅對(duì)RFS危險(xiǎn)因素進(jìn)行簡(jiǎn)單羅列，NICE[10]指南將BMI過(guò)低、近3～6個(gè)月體質(zhì)量下降、營(yíng)養(yǎng)治療前進(jìn)食減少、低水平鉀、磷或鎂、乙醇或藥物濫用史，分為主要危險(xiǎn)因素和次要危險(xiǎn)因素，被多數(shù)研究者接受，但有研究指出其特異度僅為0.73，靈敏度為0.38[40]。未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步驗(yàn)證和探索，以期早期識(shí)別重癥監(jiān)護(hù)室RFS高危人群。

3.2證據(jù)總結(jié)對(duì)預(yù)防重癥監(jiān)護(hù)患者RFS的臨床實(shí)踐具有指導(dǎo)意義 共6篇文獻(xiàn)[4，10-12，20-21]強(qiáng)調(diào)應(yīng)監(jiān)測(cè)電解質(zhì)與糾正電解質(zhì)紊亂，盡管監(jiān)測(cè)電解質(zhì)的頻率和補(bǔ)充電解質(zhì)的方法各有不同，但多數(shù)研究指出營(yíng)養(yǎng)治療前3 d監(jiān)測(cè)電解質(zhì)濃度的重要性[4，21]。ASPEN專家共識(shí)[4]建議開(kāi)始營(yíng)養(yǎng)治療前就應(yīng)監(jiān)測(cè)血清鉀、鎂和磷，高?；颊唛_(kāi)始營(yíng)養(yǎng)治療后前3 d，每12小時(shí)監(jiān)測(cè)1次，視臨床情況增加監(jiān)測(cè)頻率；NICE[10]建議每日監(jiān)測(cè)鈉、鉀，直到穩(wěn)定后改為1～2次/周，RFS高?；颊?次/周監(jiān)測(cè)鎂、磷酸鹽，直到其水平穩(wěn)定后改為1次/周，當(dāng)電解質(zhì)水平嚴(yán)重降低和/或急劇下降時(shí)，RFS高?；颊邞?yīng)接受低于正常電解質(zhì)的替代品(鎂<0.70～0.75 mmol/L，磷酸鹽<0.80 mmol/L，鉀<3.5 mmol/L；IRSPEN指南[11]則建議根據(jù)電解質(zhì)缺乏程度分級(jí)補(bǔ)充電解質(zhì)。相比國(guó)內(nèi)專家共識(shí)[14]，國(guó)外研究建議補(bǔ)充維生素時(shí)間更早，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，劑量更大。NICE指南[10]建議在營(yíng)養(yǎng)治療前后10 d提供口服硫胺素200～300 mg/d，補(bǔ)充維生素B強(qiáng)效片2次/d，每次1～2片，必要時(shí)每日全劑量靜脈注射維生素B制劑以及多種維生素，或每天補(bǔ)充1次微量元素。目前對(duì)于最佳的喂食方法、能量啟動(dòng)或達(dá)到目標(biāo)喂食量的時(shí)間沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，多篇文獻(xiàn)[4，10-11，13，20-21，26]顯示限制熱量攝入預(yù)防FRS具有安全性和有效性，僅有一項(xiàng)隊(duì)列研究[24]考慮到患者個(gè)體的多樣性，指出寬松的熱量攝入策略可取。部分研究[11，20-21]根據(jù)發(fā)生RFS的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，采取不同的營(yíng)養(yǎng)攝入起始量，且風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)越高，熱量攝入起始量越低，達(dá)到目標(biāo)量所需時(shí)間越長(zhǎng)。

3.3缺乏重癥患者RFS發(fā)生后管理的相關(guān)證據(jù) 本研究?jī)H有2個(gè)條目涉及重癥患者RFS發(fā)生后的管理，這可能與RFS表現(xiàn)缺乏特異性，易被忽視有關(guān)。ESPEN指南[12]建議發(fā)生進(jìn)食低磷血癥(<0.65 mmol/L或下降>0.16 mmol/L)，應(yīng)每天測(cè)量電解質(zhì)2～3次，必要時(shí)補(bǔ)充電解質(zhì)。低磷血癥患者的能量供應(yīng)限制48 h，然后逐漸增加。一項(xiàng)證據(jù)總結(jié)指出在明顯的RFS情況下，應(yīng)開(kāi)始或調(diào)整電解質(zhì)補(bǔ)充，如果患者有明顯的RFS，并伴有水腫、肺衰竭或心力衰竭，則應(yīng)降低熱量目標(biāo)量以及管理液體量[20]。RFS一旦發(fā)生，以低磷為主要特征的電解質(zhì)異常、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等多系統(tǒng)臨床癥狀隨之而來(lái)，及時(shí)補(bǔ)磷等有效的治療干預(yù)對(duì)患者的良好疾病轉(zhuǎn)歸具有重要意義。針對(duì)RFS更科學(xué)有效的治療管理方案的探究是未來(lái)的研究重點(diǎn)。

4 小結(jié)

本研究總結(jié)了當(dāng)前ICU患者RFS預(yù)防及管理證據(jù)，涵蓋RFS診斷標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)估人員、高危人群、篩查工具、預(yù)防措施與管理5個(gè)方面，可為ICU患者RFS的預(yù)防和管理提供參考。但本研究納入的證據(jù)總結(jié)也僅是現(xiàn)有研究結(jié)論的整合，部分系統(tǒng)綜述僅對(duì)原始研究的結(jié)果進(jìn)行匯總描述，缺乏大樣本、多中心的RCT，且納入文獻(xiàn)多為國(guó)外研究，研究結(jié)論是否能直接應(yīng)用于我國(guó)ICU患者需進(jìn)一步探討。建議結(jié)合我國(guó)臨床情境，開(kāi)展最佳證據(jù)的循證轉(zhuǎn)化實(shí)踐，早期識(shí)別和預(yù)防ICU患者發(fā)生RFS，以期改善患者預(yù)后。