朱瑩 付明 郭海燕 楊正 葉毅 肖光明 李劍萍 關(guān)玉娟*

我國約有700 萬肝硬化患者，主要是由慢性乙型病毒性肝炎所致，而肝纖維化是慢性肝炎向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)過程［1］。肝硬化代償期早期臨床癥狀可無特殊，但隨著病情的進展，一系列并發(fā)癥如腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等將隨之出現(xiàn)。每年約有120 萬例肝硬化患者死于失代償期，成為全球第11 位死因［2，3］，嚴重威脅患者的生命健康。因此，逆轉(zhuǎn)肝纖維化、阻止向失代償肝硬化發(fā)展是目前臨床上迫切需要解決的難題。治療方案是積極抗乙肝病毒的同時抗肝纖維化治療。中醫(yī)認為，肝纖維化的基本病機是本虛標實，中醫(yī)中的“脅痛”、“黃疸”、“積聚”、“臌脹”等均屬于肝硬化的范疇。因此，活血化瘀法、扶正補虛法和清熱（解毒）利濕法等是中醫(yī)的主要治療肝纖維化方案。五靈膠囊主要成份柴胡、靈芝、丹參、五味子，具有疏肝、健脾、活血的作用。本研究探討恩替卡韋聯(lián)合五靈膠囊治療乙肝肝硬化代償期患者的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料（1）納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》中乙肝肝硬化代償期相關(guān)診斷及抗病毒治療標準；②治療前未接受過抗病毒或免疫調(diào)節(jié)治療；③對本研究藥物無禁忌；④認知功能良好，無溝通障礙；⑤簽署知情同意書。（2）排除標準：①其他疾病引起的肝硬化；②失代償期；③血液系統(tǒng)疾病；④合并其他感染性疾病；⑤消化功能障礙；⑥免疫性疾??；⑦治療依從性差或中途退出，不能配合完成研究者。2019年4 月至2020 年4 月本院收治的符合研究要求者110 例，并隨機分組為對照組50 例和研究組60例。對照組中男44 例，女6 例；平均年齡（48.1±11.3）歲。研究組中男52 例，女8 例；平均年齡（46.4±11.7）歲。兩組性別、年齡均無明顯差異，P＞0.05。兩組治療前病情比較均無明顯差異，資料具有可比性。詳見表1。

1.2 治療方法（1）對照組：恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥，國藥準字H200522，1mg/片，7 片/盒）口服，每次0.5 mg，每日1 次。（2）研究組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合五靈膠囊（清華德人西安幸福制藥有限公司，國藥準字Z20090068，0.35 g/粒）口服，每次5 粒，每日3 次。兩組均連續(xù)用藥48 周。

1.3 觀察指標治療前及治療第24、48 周肝功能指標，包括血清ALT、AST、TB、DB（全自動生化分析儀）；Fibroscan 測定值（肝纖維化掃描儀SF1920）、肝右葉斜徑、門脈內(nèi)徑、脾厚徑、脾長徑（LOGIQ S8）；分層標準參照《超聲醫(yī)學》［7］。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，兩樣本滿足正態(tài)性且方差齊時采用T 檢驗，若不滿足正態(tài)性時采用Mann?Whitney U 檢驗。多組比較滿足正態(tài)性且方差齊時采用單因素方差分析（one way ANO?VA）；若不滿足正態(tài)性時采用Kruskal Walis 法。率的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前、治療24 周、48 周的肝功能及HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率比較見表1。

表1 兩組治療前、治療24 周、48 周的肝功能及HBV?DNA 轉(zhuǎn)陰率比較

2.2 兩組治療前、治療24 周、48 周的Fibroscan及肝B 超指標比較見表2。

表2 兩組治療前、治療24 周、48 周的Fibroscan 及肝B 超指標比較

3 討 論

乙型肝炎病毒（HBV）感染是引起肝硬化的最重要原因，國內(nèi)外指南均推薦恩替卡韋或替諾福韋為抗乙肝病毒的一線用藥。臨床研究報道，經(jīng)過積極的抗乙肝病毒治療后，確實可以降低乙型肝炎病毒量，對于延緩肝硬化的進展有一定的療效［4，5］。但對于乙肝肝硬化患者而言，單獨的抗病毒治療遠遠無法達到預期治療的效果。目前已知西醫(yī)現(xiàn)有的抗肝纖維化治療為靶向點的治療，仍缺乏特效藥及相關(guān)數(shù)據(jù)支持。中醫(yī)學在抗肝纖維化方面歷史悠久，可以明顯延緩疾病進程，并在一定程度上逆轉(zhuǎn)肝纖維化。因此，臨床上推薦使用抗病毒聯(lián)合中醫(yī)抗肝纖維化治療乙型肝炎。

五靈膠囊主要由柴胡、靈芝、丹參、五味子組成。柴胡疏肝解郁，靈芝補氣安神，丹參活血祛瘀，通經(jīng)止痛，具有活血化瘀、健脾養(yǎng)肝功效，五味子收斂固澀、益氣生津，全方配伍嚴謹，符合乙肝肝硬化肝脾受損、肝絡血瘀的病機。研究報道，五靈膠囊可以通過抑制枯否細胞釋放細胞因子對肝細胞造成的損害，增加肝細胞膜的穩(wěn)定性，促進肝細胞內(nèi)蛋白合成，有效清除活性氧自由基導致肝細胞膜的脂質(zhì)過氧化作用，修復肝細胞損傷，抑制肝星狀細胞激活，抑制基質(zhì)（ECM）合成和促進基質(zhì)分解；從中醫(yī)角度看，五靈膠囊的中藥成分可改善機體微循環(huán)，增強組織灌注能力，促進機體代謝，使肝功能得到改善，從而達到治療肝損傷、抗肝纖維化的效果［6］。

恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對HBV 多聚酶具有抑制作用。恩替卡韋磷酸化后成為具有活性的三磷酸鹽，通過與HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性，即HBV 多聚酶的啟動、前基因組mRNA 逆轉(zhuǎn)錄負鏈的形成和HBVDNA 正鏈的合成。本研究結(jié)果顯示，對照組與研究組的HBV?DNA 轉(zhuǎn)陰率無論是治療24 周還是48 周，至少是87%，提示恩替卡韋抗乙肝病毒的療效好，符合相關(guān)指南對乙肝肝硬化的抗病毒治療目標要求。研究組改善肝功能的效果優(yōu)于單純抗病毒治療，說明五靈膠囊有助于控制肝臟炎癥，修復肝細胞損傷，減輕肝纖維化的生成。另外，研究組治療24 周的脾長徑小于對照組，48 周肝臟硬度Fibroscan 測定值明顯下降，提示五靈膠囊具有抗肝纖維化作用，改善肝硬化程度，甚至有逆轉(zhuǎn)肝纖維化可能，阻止代償肝硬化向失代償發(fā)展，從而減輕患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，延長患者生存時間，說明五靈膠囊聯(lián)合恩替卡韋在抗肝纖維化方面具有優(yōu)勢。

綜上所述，在應用恩替卡韋抗乙肝病毒的基礎(chǔ)上聯(lián)合五靈膠囊治療乙肝肝硬化代償期患者，較單純應用恩替卡韋抗乙肝肝硬化的治療方案更具優(yōu)勢，在控制肝細胞炎癥、保護肝細胞的同時降低肝纖維化程度，阻止乙肝肝硬化患者病情的進展和惡化，提高臨床治療效果，建議推廣應用。