楊鋒，楊三虎

（1.西安市人民醫(yī)院 胸外科，陜西 西安710000；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 胸腔外科，陜西 西安710038）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）約占肺癌患者的85%，該病早期不易察覺，發(fā)現(xiàn)時常已進(jìn)展至中晚期，5年生存率低，早診斷、早治療對改善患者預(yù)后尤為重要[1-2]。手術(shù)切除為徹底治療早期NSCLC 的方法，肺葉切除術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)治療術(shù)式，可有效切除病灶，穩(wěn)定病情，延長生存周期。也有研究[3-5]指出，該術(shù)式創(chuàng)傷較大，對患者免疫功能影響大，不利于術(shù)后恢復(fù)。近年來，胸腔鏡亞肺葉切除術(shù)在肺癌的治療中應(yīng)用逐漸增多。有研究[6]報道，其手術(shù)創(chuàng)傷更小，患者術(shù)后恢復(fù)快，尤其適用于手術(shù)耐受性差的老年患者。本研究通過分析NSCLC患者胸腔鏡下亞肺葉切除術(shù)后腫瘤標(biāo)志物、紅細(xì)胞免疫功能及外周血P選擇素（P-selectin，CD62P）和CD63的變化情況，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月－2018年2月于空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院治療的NSCLC 患者85 例，根據(jù)治療術(shù)式不同分為亞葉切除術(shù)組（n=43）和肺葉切除術(shù)組（n=42）。兩組患者年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、性別、病灶位置、腫瘤家族史和合并癥等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)術(shù)后組織病理學(xué)檢查確診為NSCLC；②癌癥分期為T1N0；③腫瘤直徑<2.0 cm；④CT 檢查示磨玻璃影內(nèi)實(shí)性成分>50%；⑤卡氏功能 狀 態(tài)（Karnofsky performance status，KPS） 評分>70分；⑥術(shù)前未采取放化療，且未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑦無手術(shù)禁忌證。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①胸膜廣泛粘連；②病灶位于肺中葉；③周圍與遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；④病變部位距心臟、大血管、支氣管<10 mm；⑤無法耐受手術(shù)或中轉(zhuǎn)開胸；⑥合并凝血功能障礙；⑦合并肝、心、腎等臟器功能嚴(yán)重障礙。

1.3 手術(shù)方法

1.3.1 肺葉切除術(shù)組行胸腔鏡下肺葉切除術(shù)。氣管插管全身麻醉，取90°側(cè)臥位，保證病灶部位肺能充分萎陷，利于術(shù)中操作。采取3孔法操作，于腋中線第7 或第8 肋間做一長約1.5 cm 的切口作為觀察孔，第5 或第6 肋間做一長約2.0 cm 的切口、腋前線第4 或第5 肋間做一長約5.0 cm 的切口作為操作孔。按肺靜脈、葉間裂、肺動脈、支氣管順序操作，肺靜脈、較粗肺動脈、支氣管、肺裂采取肺內(nèi)型直線切割縫合，較細(xì)肺動脈以Hemolock 血管夾夾閉并切斷，注意檢查閉合器釘倉內(nèi)的完整性。肺葉切除后，采取系統(tǒng)性縱隔與肺門淋巴結(jié)清掃，達(dá)到淋巴結(jié)完全切除效果，冰凍速檢淋巴組織，未見癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移后行電凝止血，再清洗胸腔，未見滲血與小氣道漏氣后，置管引流。

1.3.2 亞葉切除術(shù)組行胸腔鏡下亞肺葉切除術(shù)。氣管插管全身麻醉、正常肺側(cè)通氣，取側(cè)臥位、適當(dāng)前傾、在肩下墊軟枕。采取3孔法操作，具體操作同肺葉切除術(shù)組。肺段切除時需視血管、支氣管的不同解剖關(guān)系采取不同順序，左肺上葉舌段、肺上葉切除按靜脈-動脈-支氣管-段間平面順序進(jìn)行解剖，肺上葉后段、下葉背段切除按動脈-支氣管-段間平面順序進(jìn)行解剖。術(shù)中需識別肺裂，參考肺段靜脈判定，外周需經(jīng)低潮氣量膨肺后觀察肺萎陷、充氣界限來判定。取出病灶組織后，采取系統(tǒng)性縱隔與肺門淋巴結(jié)清掃，冰凍速檢淋巴組織，未見癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移后行電凝止血，再清洗胸腔，未見滲血與小氣道漏氣后，置管引流。

1.4 觀察指標(biāo)

①圍術(shù)期手術(shù)有關(guān)指標(biāo)情況；②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：分別在術(shù)前、術(shù)后3 和7 d 采集患者清晨空腹靜脈血樣6 mL，取2 mL 血樣用流式細(xì)胞儀（貝克曼，CytoFLEX S）測定外周血CD62P 和CD63 水平；另取2 mL 血樣離心處理，取血漿，以全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（貝克曼，UniCel DxI 800）測定血漿紅細(xì)胞免疫功能指標(biāo)[紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)率（red blood cell immune complex rosette，RBC-ICR）、自然腫瘤紅細(xì)胞免疫花環(huán)率（natural tumor erythrocyte rosette，NTER）、紅細(xì)胞免疫親和力受體（regulating factors of erythrocyte immune adhesion，F(xiàn)EER）、協(xié)同腫瘤紅細(xì)胞花環(huán)率（associated tumor erythrocyte rosette，ATER）]水平；將另外2 mL血樣用離心機(jī)以3 000 r/min轉(zhuǎn)速、8.0 cm離心半徑離心10 min，取血清，以放射免疫法測定血清腫瘤標(biāo)志物[ 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原50（carbohydrate antigen 50，CA50）]水平，電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定血清腫瘤標(biāo)志物[細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）]水平，試劑盒均購于南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作；③并發(fā)癥發(fā)生情況；④術(shù)后1和3年生存率、復(fù)發(fā)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對t檢驗(yàn)；計(jì)量資料不同時間點(diǎn)、組間、交互作用的比較采用重復(fù)測量方差分析；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者圍術(shù)期手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者淋巴結(jié)清掃數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；亞葉切除術(shù)組手術(shù)時間和住院時間短于肺葉切除術(shù)組，術(shù)中出血量、閉式引流時間>48 h比例和術(shù)后1 d 視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）評分均低于肺葉切除術(shù)組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者圍術(shù)期手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較Table 2 Comparison of perioperative indicators between the two groups

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較

兩組患者血清CEA、CA50和CYFRA21-1水平組間及交互作用比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組患者血清各指標(biāo)水平不同時間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；進(jìn)一步兩兩比較顯示，術(shù)前、術(shù)后3 和7 d 組間CEA、CA50 和CYFRA21-1 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但各時點(diǎn)較本組術(shù)前均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較 （±s）Table 3 Comparison of serum tumor markers between the two groups （±s）

表3 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較 （±s）Table 3 Comparison of serum tumor markers between the two groups （±s）

注：?與本組術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

組別CEA/（ng/mL）術(shù)前22.48±3.41 21.07±4.19 F=1.87，P=0.171 F=30.49，P=0.000 F=3.02，P=0.070亞葉切除術(shù)組（n=43）肺葉切除術(shù)組（n=42）組間效應(yīng)時間效應(yīng)交互效應(yīng)術(shù)后3 d 13.25±2.58?12.40±2.72?術(shù)后7 d 9.04±2.40?8.37±2.15?術(shù)后3 d 14.26±2.94?13.39±2.46?術(shù)后7 d 10.18±2.06?9.67±1.90?CA50/（u/mL）術(shù)前28.14±4.47 26.72±5.06 F=1.57，P=0.204 F=32.68，P=0.000 F=2.74，P=0.079組別術(shù)后3 d 6.15±1.02?5.79±0.87?術(shù)后7 d 4.95±0.69?4.76±0.58?亞葉切除術(shù)組（n=43）肺葉切除術(shù)組（n=42）組間效應(yīng)時間效應(yīng)交互效應(yīng)CYFRA21-1/（ng/mL）術(shù)前10.46±3.08 9.92±2.69 F=2.07，P=0.160 F=27.86，P=0.000 F=3.29，P=0.063

2.3 兩組患者血漿紅細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較

兩組患者血漿RBC-ICR、NTER、FEER 和ATER水平組間、不同時間點(diǎn)及交互作用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），亞葉切除術(shù)組改善幅度較肺葉切除術(shù)大。兩兩比較顯示，兩組患者術(shù)前血漿RBC-ICR、NTER、FEER、ATER 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），亞葉切除術(shù)組術(shù)后3和7 d 血漿RBC-ICR 水平均低于肺葉切除術(shù)組，NTER、FEER、ATER 水平均高于肺葉切除術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者術(shù)后3 d 血漿RBC-ICR 水平均較本組術(shù)前提高，NTER、FEER、ATER水平均較本組術(shù)前降低，亞葉切除術(shù)組術(shù)后7 d血漿RBC-ICR 水平較本組術(shù)前降低，NTER、FEER、ATER 水平均較本組術(shù)前提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者血漿紅細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較 （%，±s）Table 4 Comparison of plasma red blood cell immune function indexes between the two groups （%，±s）

表4 兩組患者血漿紅細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較 （%，±s）Table 4 Comparison of plasma red blood cell immune function indexes between the two groups （%，±s）

注：1）與同時間點(diǎn)肺葉切除術(shù)組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2）與本組術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

組別RBC-ICR術(shù)前10.19±1.62 10.40±1.85 F=21.96，P=0.000 F=28.38，P=0.000 F=25.84，P=0.000術(shù)后3 d 11.61±1.271）2）12.27±1.492）術(shù)后7 d 6.72±0.861）2）9.76±1.25 NTER術(shù)前1.63±0.27 1.57±0.30 F=25.38，P=0.000 F=31.68，P=0.000 F=28.64，P=0.000術(shù)后3 d 1.24±0.191）2）0.83±0.142）亞葉切除術(shù)組（n=43）肺葉切除術(shù)組（n=42）組間效應(yīng)時間效應(yīng)交互效應(yīng)術(shù)后7 d 2.62±0.391）2）1.69±0.34組別FEER術(shù)前61.64±4.26 62.83±5.05 F=12.08，P=0.000 F=18.57，P=0.000 F=15.14，P=0.000術(shù)后7 d 68.75±6.041）2）63.92±5.49術(shù)后3 d 58.57±3.261）2）56.84±2.872）ATER術(shù)前58.23±4.75 57.09±5.36 F=13.68，P=0.000 F=19.38，P=0.000 F=16.30，P=0.000亞葉切除術(shù)組（n=43）肺葉切除術(shù)組（n=42）組間效應(yīng)時間效應(yīng)交互效應(yīng)術(shù)后3 d 55.47±3.521）2）52.32±3.042）術(shù)后7 d 62.04±6.721）2）58.47±5.86

2.4 兩組患者外周血CD62P和CD63比較

兩組患者外周血CD62P 和CD63 水平組間及交互作用比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組血清各指標(biāo)水平不同時間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；進(jìn)一步兩兩比較顯示，兩組患者術(shù)前、術(shù)后3和7 d組間CD62P和CD63比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者術(shù)后3 和7 d CD62P 和CD63 均較本組術(shù)前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組患者外周血CD62P和CD63比較 （%，±s）Table 5 Comparison of peripheral blood CD62P and CD63 between the two groups （%，±s）

表5 兩組患者外周血CD62P和CD63比較 （%，±s）Table 5 Comparison of peripheral blood CD62P and CD63 between the two groups （%，±s）

注：?與本組術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

組別術(shù)后3 d 2.46±0.47?2.29±0.52?術(shù)后7 d 1.90±0.42?1.83±0.44?亞葉切除術(shù)組（n=43）肺葉切除術(shù)組（n=42）組間效應(yīng)時間效應(yīng)交互效應(yīng)CD63術(shù)前3.20±0.72 3.04±0.57 F=2.20，P=0.149 F=20.15，P=0.000 F=3.06，P=0.068術(shù)后3 d 2.28±0.57?2.09±0.48?術(shù)后7 d 1.76±0.42?1.62±0.37?CD62P術(shù)前3.09±0.58 2.98±0.63 F=1.38，P=0.279 F=14.28，P=0.000 F=2.17，P=0.153

2.5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較

亞葉切除術(shù)組術(shù)后肺不張、皮下氣腫、左心衰竭、慢性疼痛等并發(fā)癥總發(fā)生率較肺葉切除術(shù)組低（P<0.05）。見表6。

表6 兩組患者并發(fā)癥比較 例（%）Table 6 Comparison of complications between the two groups n（%）

2.6 兩組患者生存率和復(fù)發(fā)率比較

兩組患者術(shù)后1 和3年生存率、復(fù)發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表7。

表7 兩組患者生存率和復(fù)發(fā)率比較 例（%）Table 7 Comparison of survival rate and recurrence rate between the two groups n（%）

3 討論

早期NSCLC 病變范圍相對較小，未侵犯胸腔中的重要臟器，也未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療效果肯定，可實(shí)現(xiàn)根治的目的[7-9]。胸腔鏡肺葉切除術(shù)為有效的治療手段，可提高患者生存率與生存質(zhì)量，但該術(shù)式創(chuàng)傷較重，且并發(fā)癥發(fā)生率高，手術(shù)風(fēng)險大，對于肺順應(yīng)性低、呼吸功能下降、免疫力低下、合并基礎(chǔ)疾病的患者適用性較差，部分患者因此喪失治療機(jī)會，預(yù)后差[10-11]。

有研究[12]報道，與胸腔鏡下肺葉切除術(shù)相比，應(yīng)用肺楔形或肺段切除術(shù)治療早期NSCLC 不會影響病灶切除效果、預(yù)后和生存期，且盡可能地保留了肺功能，手術(shù)創(chuàng)傷小，為肺功能差無法耐受肺葉切除術(shù)的患者提供了手術(shù)機(jī)會。本研究顯示，亞葉切除術(shù)組手術(shù)時間、住院時間短于肺葉切除術(shù)組，術(shù)中出血量、閉式引流時間>48 h 比例少于肺葉切除術(shù)組，術(shù)后1 d 的VAS 評分和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于肺葉切除術(shù)組，與上述研究[12]結(jié)果一致，表明：應(yīng)用胸腔鏡下亞肺葉切除術(shù)治療NSCLC 可減輕手術(shù)創(chuàng)傷，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)，降低并發(fā)癥發(fā)生率。分析原因?yàn)椋簛喨~切除術(shù)切除范圍相對較小，有助于減少手術(shù)創(chuàng)傷，減小對肺功能的影響，減輕術(shù)后疼痛，從而促進(jìn)患者恢復(fù)，降低由于肺功能受損引起的肺不張與左心衰竭等并發(fā)癥發(fā)生率[13]。

腫瘤標(biāo)志物為評價惡性腫瘤嚴(yán)重程度及治療效果的重要參考依據(jù)。治療后，由于腫瘤病灶縮小或被切除，腫瘤標(biāo)志物水平會明顯降低，其對臨床效果評價具有重要意義[14-15]。CEA、CA50、CYFRA21-1 均屬于NSCLC 典型腫瘤標(biāo)志物，在健康人群體內(nèi)表達(dá)多呈陰性，而在肺癌患者體內(nèi)表達(dá)可明顯升高。有研究[16-17]報道，CEA于癌胚性腫瘤組織中呈高表達(dá)，對肺癌診斷準(zhǔn)確性較高；CA50 和CYFRA21-1 與肺鱗癌、腺癌惡性程度具有密切關(guān)系。CD62P、CD63 為血小板活化標(biāo)志物，前者為選擇素家族成員，主要分布在血小板α-顆粒中，可反映血小板活化程度；后者分布在血小板溶酶體顆粒內(nèi)，在靜息血小板上幾乎不表達(dá)，而在活化-介導(dǎo)脫顆粒后，表達(dá)可明顯增高[18]。肺癌可分泌多種異常分子，刺激凝血系統(tǒng)，促使血小板活化，導(dǎo)致血小板表面大量釋放黏附分子，CD62P 和CD63 水平異常增高。有研究[19]指出，CD62P 和CD63 可作為肺癌的輔助腫瘤標(biāo)志物，對肺癌惡性程度及治療效果判定具有良好的參考價值。本研究顯示，兩組患者術(shù)后3和7 d血清CEA、CA50和CYFRA21-1 與外周血CD62P、CD63 水平均低于本組術(shù)前，但兩組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明：兩種術(shù)式均可降低腫瘤標(biāo)志物及外周血CD62P、CD63 水平，治療效果良好。手術(shù)切除雖可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，使CD62P、CD63 水平增高，但這種現(xiàn)象持續(xù)時間較短，在腫瘤切除后由于腫瘤負(fù)荷明顯降低，血清腫瘤標(biāo)志物水平得以降低，且腫瘤負(fù)荷降低也利于減少骨髓刺激物質(zhì)分泌，防止血小板活化。本研究顯示，兩組患者術(shù)后1 和3年生存率、復(fù)發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。表明：應(yīng)用胸腔鏡下亞肺葉切除術(shù)療效較好，對NSCLC患者預(yù)后無不良影響?？紤]原因?yàn)椋涸缙贜SCLC 病灶較小，應(yīng)用亞肺葉切除術(shù)可較好地清除病灶，降低腫瘤標(biāo)志物水平，從而獲得滿意的治療效果，對生存、復(fù)發(fā)無明顯影響。

手術(shù)可導(dǎo)致創(chuàng)傷反應(yīng)，影響機(jī)體免疫平衡。而紅細(xì)胞可起到識別、黏附、殺滅抗原與清除免疫復(fù)合物等作用，參與人體免疫調(diào)節(jié)，對比手術(shù)前后紅細(xì)胞系統(tǒng)變化，有利于醫(yī)師判定機(jī)體免疫狀況及手術(shù)創(chuàng)傷程度[20]。RBC-ICR、NTER、FEER 和ATER 均為紅細(xì)胞免疫相關(guān)指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體免疫功能受損時，RBC-ICR水平可明顯增高，NTER、FEER 和ATER 水平降低[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，亞葉切除術(shù)組術(shù)后3 和7 d 血漿RBC-ICR 水平低于肺葉切除術(shù)組，NTER、FEER 和ATER水平高于肺葉切除術(shù)組，表明：應(yīng)用胸腔鏡下亞肺葉切除術(shù)治療，對機(jī)體紅細(xì)胞免疫功能影響小，利于維持機(jī)體免疫平衡?？紤]原因?yàn)椋簛喎稳~切除術(shù)切除范圍相對較小，對機(jī)體損傷小，機(jī)體創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)輕，術(shù)后恢復(fù)快。因此，胸鏡鏡下亞肺葉切除術(shù)對免疫功能的影響更小。

綜上所述，胸腔鏡下亞肺葉切除術(shù)治療NSCLC，不僅可降低腫瘤標(biāo)志物及外周血CD62P、CD63水平，還可減輕手術(shù)創(chuàng)傷、促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)、降低并發(fā)癥發(fā)生率及減少對機(jī)體紅細(xì)胞免疫功能的影響，且對預(yù)后也無不良影響，療效確切，安全性高。