李雨君，李森華，楊柯

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200)

自噬是一種高度保守的機(jī)制，通過降解受損或老化的細(xì)胞器和成分來維持細(xì)胞存活和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[1]。近年來研究表明自噬在腎臟疾病中具有重要的作用。腎結(jié)石是腎臟疾病中的常見病，它的形成是一個(gè)多種物理化學(xué)作用的復(fù)雜過程，包括結(jié)石成分在腎小管管腔內(nèi)過飽和、成核、生長、聚集和滯留[2]。當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞受到損傷時(shí)可促進(jìn)晶體在細(xì)胞表面黏附，黏附晶體的數(shù)量逐漸增多、聚集并形成腎結(jié)石[3]，由此可見，腎小管損傷和晶體黏附是腎結(jié)石發(fā)生的主要原因。盡管腎結(jié)石形成機(jī)制的許多方面尚未清楚，但越來越多的研究表明自噬參與了腎結(jié)石的形成。因此，本文對自噬及其在腎結(jié)石形成機(jī)制中的作用以及中草藥防治腎結(jié)石的研究進(jìn)展做一綜述，為中醫(yī)藥防治腎結(jié)石提供理論思路。

1 自噬類型

自噬是一種高度保守的分解代謝過程，它可將細(xì)胞質(zhì)成分和細(xì)胞器傳遞給溶酶體進(jìn)行降解和循環(huán)[4]。自噬主要有3種類型，分別是巨自噬、微自噬和伴侶介導(dǎo)的自噬。巨自噬是目前研究得比較多的類型，而微自噬的研究相對較少。伴侶介導(dǎo)的自噬與其他兩種自噬(巨自噬和微自噬)不同，它可選擇性地降解溶酶體中的胞質(zhì)蛋白而不會(huì)形成囊泡[5]。3種類型自噬各有的特點(diǎn)(見表1)。

表1 自噬類型的特點(diǎn)

2 自噬的誘因

2.1 內(nèi)源性因素 活性氧(ROS)是體內(nèi)細(xì)胞和組織的正常代謝產(chǎn)物。正常情況下，在各種氧化調(diào)控過程和多條信號通路中起著中介作用，包括對調(diào)節(jié)性生物化學(xué)分子的增殖、激活、失活以及對轉(zhuǎn)錄活性的氧化調(diào)控[15]。過量的ROS會(huì)破壞細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激的同時(shí)誘導(dǎo)自噬，同時(shí)，在應(yīng)激條件下自噬可通過吞噬和降解氧化物質(zhì)而減少氧化損傷[16]，由此可見，ROS與自噬之間是相互作用的。介導(dǎo)自噬產(chǎn)生的內(nèi)源性因素除了ROS外，還有其他的因素，如缺氧[17]、線粒體功能障礙[18]、溶酶體損傷[19]、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[20]等。

2.2 外源性因素 外源性因素主要包括通過不同途徑進(jìn)入體內(nèi)的空氣顆粒物、輻射和重金屬，也可誘導(dǎo)自噬的產(chǎn)生?？諝忸w粒物的主要來源有汽車尾氣、重工業(yè)、火災(zāi)、粉塵等，吸入可損傷細(xì)胞而引起自噬[21]。輻射因引起氧化應(yīng)激從而誘導(dǎo)的自噬[22]。此外，重金屬因其用途廣泛而廣泛應(yīng)用于各個(gè)行業(yè)，人類不可避免地接觸到這些金屬，如銅過量可通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)自噬[23]。

3 調(diào)節(jié)自噬的信號通路

目前對自噬調(diào)控的信號通路及與之相關(guān)疾病研究是熱點(diǎn)之一，同一疾病可以有多條自噬調(diào)節(jié)信號通路參與，說明調(diào)節(jié)自噬的各信號通路并不是單獨(dú)地發(fā)揮作用，而是相互影響相互制約的，它們之間形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控自噬反應(yīng)。其中有研究表明自噬與急性腎損傷有關(guān)，而腎損傷在結(jié)石的形成中起著重要的作用(見表2)。

表2 調(diào)節(jié)自噬的信號通路

4 自噬相關(guān)蛋白及腎損傷標(biāo)志物在腎結(jié)石中的表達(dá)及意義

自噬與各種疾病有關(guān)，例如癌癥、衰老、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、免疫相關(guān)疾病以及腎臟疾病等。越來越多的證據(jù)表明自噬在腎結(jié)石形成過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用[41 ]。自噬是一把雙刃劍，對腎小管上皮細(xì)胞既可以發(fā)揮保護(hù)作用又可以起到損害作用。然而自噬在腎結(jié)石形成中對腎小管上皮細(xì)胞的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。因此，了解自噬相關(guān)蛋白及腎損傷標(biāo)志物在腎結(jié)石中表達(dá)及意義對研究自噬在腎結(jié)石作用中的機(jī)制有著重要的作用。主要的自噬相關(guān)蛋白及其與腎損傷的關(guān)聯(lián)見表3。

表3 自噬相關(guān)蛋白及腎損傷標(biāo)志物在腎結(jié)石中的表達(dá)及意義

5 中草藥在防治腎結(jié)石中的相關(guān)研究

目前治療腎結(jié)石的手段主要有手術(shù)治療和藥物治療。手術(shù)治療有逆行腎內(nèi)手術(shù)(RIRS)、體外沖擊波碎石術(shù)(ESWL)、經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)(PCNL)、輸尿管腎鏡取石術(shù)(TUL)和開放性手術(shù),手術(shù)治療費(fèi)用昂貴且復(fù)發(fā)率高。而藥物治療同樣具有復(fù)發(fā)率高的缺點(diǎn)且結(jié)石清除率低、副作用大。因此，近年來毒副作用小的中草藥成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。研究表明大部分中草藥抑制結(jié)石的形成機(jī)制與自噬的誘因有關(guān)，如具有抗氧化作用的藥物可通過調(diào)節(jié)活性氧的過度生成，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，防止氧化應(yīng)激的產(chǎn)生進(jìn)而抑制自噬的發(fā)生(見表4)。

表4 具有防治腎結(jié)石作用的中草藥

6 小結(jié)與展望

腎結(jié)石是一種常見的腎臟疾病，其發(fā)病機(jī)理與多種因素有關(guān)。近年來腎結(jié)石發(fā)病率和復(fù)發(fā)率一直呈上升趨勢，不管是藥物治療還是手術(shù)治療治愈難度大。本文通過對自噬在腎結(jié)石形成機(jī)制的影響進(jìn)行綜述，提示了自噬在腎結(jié)石的形成中起著重要的作用。自噬是真核細(xì)胞具有的一種保護(hù)和防御機(jī)制，能降解細(xì)胞內(nèi)有害的物質(zhì)對腎小管上皮細(xì)胞的損害，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。然而自噬功能的失調(diào)會(huì)加重腎小管上皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)腎結(jié)石的形成。這些研究可為防治腎結(jié)石提供潛在的藥物治療靶點(diǎn)，同時(shí)為尋求新的有效治療腎結(jié)石的藥物提供理論依據(jù)。