王環(huán)君 李琳 高?；?陳娟 陳少波 皮銀珍

長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 長(zhǎng)沙 410005

2型糖尿病和骨質(zhì)疏松癥都是增齡性疾病，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥是全因死亡率最重要的危險(xiǎn)因素，其次是糖尿病[1]。我國(guó)65歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率達(dá)32%[2]，糖尿病患病率由2007年的9.7%攀升至2017年的11.2%，其中老年、男性患者明顯增加[3]。有研究[4-5]表明營(yíng)養(yǎng)不良也是老年骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素。盡管有專門的飲食指導(dǎo)，2型糖尿病患者的營(yíng)養(yǎng)狀況仍然受到不良的影響[6]。老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(geriatric nutritional risk index，GNRI)于2005年被Bouillanne[7]首次報(bào)道，與化膿性肝膿腫[8]、髖部骨折術(shù)后[9]等很多疾病的預(yù)后密切相關(guān)。本文將主要探究GNRI與老年男性2型糖尿病患者骨密度(bone mineral density, BMD)和骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年1月至2019年8月在長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的老年男性2型糖尿病患者(年齡60～95歲)216例。2型糖尿病診斷采用“中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)”的標(biāo)準(zhǔn)[10]。排除標(biāo)準(zhǔn):①長(zhǎng)期(≥6個(gè)月)使用可能影響骨代謝的藥物如噻唑烷二酮類、鈣劑、維生素D、利尿劑、糖皮質(zhì)激素等；②合并急性感染、糖尿病性酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷；③合并慢性阻塞性肺疾病、嚴(yán)重心衰、肝腎功能不全(谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥2.5倍，肌酐≥133 μmol/L )；④合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥或甲狀腺功能減退癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥或甲狀旁腺功能減退癥；⑤合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤等；⑥長(zhǎng)期臥床者。本研究項(xiàng)目經(jīng)長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)KL-2019004)并獲患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1一般情況：記錄受試者年齡、血壓、身高、體重、糖尿病病程等基本情況，根據(jù)身高、體重計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)=體重/身高2(kg/m2)。

1.2.2生化指標(biāo)檢測(cè)：隔夜8～10 h后于次晨空腹采集受試者靜脈血，用貝克曼 AU5800型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血尿酸(UA)、血肌酐(Cr)等；通過(guò)比色法測(cè)定血清總鈣、檸檬酸法測(cè)定血清磷；運(yùn)用高壓液相色譜法測(cè)定25羥維生素D、糖化血紅蛋白(HbA1C)。

1.2.3骨密度測(cè)定：采用雙能X線吸收法(DXA，Osteocore Type 3，F(xiàn)rench Medlink)測(cè)量受試者腰椎(lumbar)、股骨頸(fermur neck)和左側(cè)髖部(total hip)骨密度(g/cm2)。對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的診斷參照2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2.4GNRI測(cè)定：根據(jù)受試者身高(cm)、體重(kg)、理想體重(kg)、血清白蛋白(g/L)等參數(shù)計(jì)算GNRI。計(jì)算公式：GNRI=(1.489×白蛋白(g/L))+41.7×[體重/理想體重]，理想體重(男)=身高-100-([身高-150]/4)，當(dāng)體重超過(guò)理想體重時(shí)，設(shè)體重/理想體重=1。GNRI營(yíng)養(yǎng)評(píng)估等級(jí)判定：高營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)(GNRI< 82)，中營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)(82≤GNRI< 92)，低營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)(92≤GNRI≤98)，無(wú)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)(GNRI> 98)[7]。本研究將納入的216例患者分為GNRI正常組(GNRI> 98，n=169)和GNRI降低組(GNRI≤98，n=47)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組間一般資料比較

216例患者GNRI平均值為101.73±6.77，其中高營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)4例，中營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)14例，低營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)29例，無(wú)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)169例，有21.8%的老年男性2型糖尿病患者存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。與GNRI正常組相比，GNRI降低組糖尿病病程更長(zhǎng)(P<0.05)，BMI、白蛋白更低(P<0.01)，血清鈣、25羥維生素D更低(P<0.05)，股骨頸、全髖BMD更低(P<0.01)，骨質(zhì)疏松癥患病率更高(P<0.05)。兩組患者的年齡、收縮壓、舒張壓、HbA1C、TG、TC、HDL、LDL、FBG、Cr、UA、血清磷、腰椎BMD等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general parameters between the two groups

2.2 腰椎、股骨頸及全髖BMD與GNRI的相關(guān)性分析

通過(guò)直線相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，GNRI與腰椎BMD無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，與股骨頸BMD呈正相關(guān)(P<0.01)，與全髖BMD呈正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)與骨密度相關(guān)關(guān)系散點(diǎn)圖Fig.1 The scatter plot of the correlation between the geriatric nutritional risk index and each site of bone mineral density

2.3 各部位BMD與其余指標(biāo)的相關(guān)性分析

腰椎BMD與25羥維生素D呈正相關(guān)(P<0.05)；股骨頸BMD與BMI呈正相關(guān)(P<0.01)、與25羥維生素D呈正相關(guān)(P<0.05)、與年齡呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；全髖BMD與BMI、25羥維生素D呈正相關(guān)(P<0.01)，與UA呈正相關(guān)(P<0.05)，與年齡呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 腰椎、股骨頸及全髖BMD與其余指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 老年男性T2DM患者骨質(zhì)疏松癥的多元Logistic回歸分析

以骨質(zhì)疏松癥為因變量、其余因素為自變量進(jìn)行二分類Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),高齡和UA、25羥維生素D、GNRI降低是老年男性2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(B=0.057，-0.006，-0.070，-0.076，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 老年男性T2DM患者骨質(zhì)疏松癥的多元Logistic回歸分析Table 3 Multiple logistic regression analysis for risk factors associated with osteoporosis in elderly men with type 2 diabetes mellitus

2.5 GNRI等聯(lián)合指標(biāo)對(duì)老年男性T2DM患者骨質(zhì)疏松癥的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線結(jié)果顯示，包含年齡、UA、25羥維生素D和GNRI的聯(lián)合指標(biāo)對(duì)骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行預(yù)測(cè)的曲線下面積達(dá)0.721，靈敏度為60.5%，特異性為73.1%，聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)價(jià)值較高。見(jiàn)圖2。

圖2 ROC曲線分析包含GNRI的聯(lián)合指標(biāo)對(duì)骨質(zhì)疏松癥的預(yù)測(cè)價(jià)值Fig.2 ROC curve analysis the predictive value of the combined indicators including GNRI for osteoporosis

3 討論

T2DM特別是老年患者由于代謝紊亂、胰島素抵抗等導(dǎo)致機(jī)體對(duì)葡萄糖利用減少，脂肪、蛋白質(zhì)分解增加，往往存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良[11]。營(yíng)養(yǎng)評(píng)估目前沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，單一指標(biāo)如血紅蛋白、白蛋白、體重等都有一定的局限性，臨床多用復(fù)合指標(biāo)來(lái)評(píng)估，但復(fù)合指標(biāo)也各有優(yōu)劣。微營(yíng)養(yǎng)評(píng)定法簡(jiǎn)表(MNA-SF)是2001年由Rubenstein等[12]修訂，包括人體測(cè)量、整體情況、膳食問(wèn)卷和主觀評(píng)定，簡(jiǎn)單、易操作但主觀性較強(qiáng)。營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002(NRS2002)是由Espen提出[13]，由營(yíng)養(yǎng)狀況、疾病嚴(yán)重程度和年齡三方面評(píng)分組成，主要篩查近期、急性的營(yíng)養(yǎng)狀況改變，特異度高而靈敏性低[14]?？刂茽I(yíng)養(yǎng)狀況(COUNT)評(píng)分法是2005年由Ignacio等[15]制定，使用清蛋白、總膽固醇、外周血總淋巴細(xì)胞數(shù)等客觀指標(biāo)，主要反映評(píng)估對(duì)象的蛋白儲(chǔ)備、熱量消耗及免疫炎癥狀態(tài)。GNRI則結(jié)合了白蛋白、身高、體重等各種指標(biāo)，是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確、客觀地評(píng)估“營(yíng)養(yǎng)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)”的工具。本研究發(fā)現(xiàn)老年男性T2DM患者GNRI平均值為101.73±6.77，發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)者達(dá)47例，占比21.8%，說(shuō)明老年男性T2DM患者有較高的營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)。

近來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)GNRI與骨密度、骨質(zhì)疏松癥有明顯的相關(guān)性。行甲狀腺全切除術(shù)的絕經(jīng)后婦女中GNRI與BMD呈正相關(guān)[16]，低水平的GNRI是青年男性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者骨質(zhì)疏松的一個(gè)危險(xiǎn)因素[17]，T2DM患者的GNRI與BMD呈正相關(guān)，與骨質(zhì)疏松呈負(fù)相關(guān)[18]。本研究中發(fā)現(xiàn)GNRI降低組的股骨頸、全髖BMD明顯低于GNRI正常組，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率更高。GNRI與股骨頸、全髖BMD呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r分別為0.204，0.172，P<0.05)，說(shuō)明股骨頸、全髖BMD的下降與營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。肌肉組織是骨密度及骨強(qiáng)度的重要影響因素，其在力學(xué)作用和化學(xué)調(diào)節(jié)等多方面對(duì)骨骼起到正向保護(hù)作用[19]。本研究中GNRI正常組白蛋白和血清總鈣明顯高于GNRI降低組，高攝入蛋白質(zhì)能減少骨骼和肌肉的丟失，并可維持下肢肌肉功能，防止跌倒[20]。飲食中蛋白質(zhì)含量的增加可提高腸道對(duì)鈣的吸收，抑制甲狀旁腺素的分泌、抑制骨吸收[21]。蛋白質(zhì)的攝入減少還會(huì)降低胰島素生長(zhǎng)因子-1的水平[22]，胰島素生長(zhǎng)因子-1是骨代謝的重要調(diào)節(jié)因子，對(duì)骨骼的生長(zhǎng)和穩(wěn)定有十分關(guān)鍵的作用[23]。此外，體重增加會(huì)增大對(duì)骨骼的機(jī)械應(yīng)力，作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上的機(jī)械應(yīng)力感受器，使骨形成增加、骨吸收減少，提高骨強(qiáng)度和骨礦含量。GNRI包含了白蛋白、體質(zhì)量、理想體質(zhì)量等幾個(gè)客觀指標(biāo)，可能是它與骨密度相關(guān)性較大的原因。

多因素Logistic回歸分析表明，高齡是骨質(zhì)疏松癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而尿酸、25羥維生素D和GNRI是骨質(zhì)疏松癥的獨(dú)立保護(hù)因素。隨著年齡的增加骨密度逐年下降，氧化應(yīng)激能使破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)、骨吸收增加，是與年齡相關(guān)的骨質(zhì)流失的原因之一。血尿酸是一種十分重要的內(nèi)源性抗氧化劑，外周循環(huán)中的尿酸具有強(qiáng)烈的抗氧化性[24]。活性氧能抑制成骨細(xì)胞在體外的分化和增殖，促進(jìn)骨吸收，對(duì)小鼠進(jìn)行研究[25]發(fā)現(xiàn)尿酸可劑量依賴性地抑制破骨細(xì)胞活性、減少破骨細(xì)胞前體中的活性氧的含量，本研究也證實(shí)尿酸是骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。維生素D的活性形式1，25(OH)2D3能增加小腸黏膜對(duì)鈣、磷的吸收，增加腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收。骨組織中生理劑量的1，25(OH)2D3能直接作用于骨的礦物質(zhì)代謝，促進(jìn)骨基質(zhì)形成及類骨質(zhì)礦化[26]。ROC曲線發(fā)現(xiàn)年齡、尿酸、25羥維生素D、GNRI等4個(gè)指標(biāo)聯(lián)合曲線下面積為0.721，提示包含GNRI的聯(lián)合指標(biāo)對(duì)老年男性T2DM患者骨質(zhì)疏松癥有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究中GNRI與腰椎BMD無(wú)相關(guān)性，考慮DXA法檢測(cè)腰椎BMD易受肥胖、腹主動(dòng)脈鈣化、脊柱畸形和骨質(zhì)增生等影響，有學(xué)者[27]認(rèn)為DXA法測(cè)量BMD的部位應(yīng)首選髖部。因此對(duì)于老年男性T2DM患者來(lái)說(shuō)，腰椎BMD可能不能客觀、準(zhǔn)確地反映骨量下降的情況。對(duì)老年男性T2DM患者要盡早進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和BMD的測(cè)定，及時(shí)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、減少骨量的丟失，預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展。本研究為單中心橫斷面研究，樣本量有限，存在選擇偏倚；未將飲食習(xí)慣、體育鍛煉、家族史等可能引起B(yǎng)MD下降的一些因素納入分析是本研究的局限之處。在后續(xù)的研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量，爭(zhēng)取進(jìn)行多中心、前瞻性的研究，為GNRI對(duì)老年男性T2DM患者骨密度、骨質(zhì)疏松癥的影響提供更多的臨床證據(jù)。