崔鵬杰,趙 翔,何夢嬌,路 云

中國藥科大學,江蘇211198

非酒精性脂肪性肝(NAFLD)是指沒有過量飲酒的個體肝臟中過多的脂肪堆積導致的慢性肝病,是一種進行性疾病，最初通常為單純脂肪變性，進而導致炎癥和纖維化，后續(xù)發(fā)展為晚期纖維化和肝硬化。NAFLD全球患病率為25%，對全球公共健康構(gòu)成了日益嚴峻的挑戰(zhàn)。一項針對中、美、日等國的模型分析顯示，2016年中國NAFLD患病率最低，但由于肥胖和老齡化，中國NAFLD患病率增長最大，未來幾十年內(nèi)疾病負擔將大大增加[1]。采取適當?shù)母深A措施來控制NAFLD是必要的。當前沒有針對NAFLD的許可藥物療法。胰島素增敏劑、降脂藥、血管緊張素受體阻滯劑等，因嚴重不良反應被各國禁用或限制使用[2]。各國臨床指南通常建議通過改變生活方式治療NAFLD[3-6]，主要為運動和飲食控制，但病人常常難以堅持。同時，有研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD病人常伴隨著體內(nèi)維生素D水平偏低，且維生素D缺乏可能會促進NAFLD的發(fā)作和發(fā)展[7]。體質(zhì)指數(shù)(BMI)是衡量人體肥胖程度的重要標準，也是NAFLD患病的主要危險因素[8]。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)是反映肝細胞損害程度的指標。胰島素抵抗是脂肪變性發(fā)展的關(guān)鍵因素之一，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)可作為胰島素抵抗的替代估計。因此，評價指標選取BMI、ALT、AST及HOMA-IR。通過檢索相關(guān)隨機對照試驗(RCT)進行網(wǎng)狀Meta分析，討論飲食控制、運動以及補充維生素D對NAFLD的影響，以期為NAFLD的臨床治療提供綜合證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 納入標準

①研究對象:經(jīng)肝活檢、超聲或影像檢測確診為NAFLD的病人;干預對象年齡18歲以上;不限性別和種族。②干預措施:運動包括有氧運動、無氧運動;飲食控制包括低熱量飲食、地中海飲食、個性化飲食方案等;補充維生素D。③對照:干預措施之間形成的對照;干預措施與安慰劑或不治療形成的對照。④結(jié)局指標:BMI、ALT、AST、HOMA-IR，包括其中一項指標即可能被納入研究。⑤研究設(shè)計:隨機對照試驗。

1.1.2 排除標準

非人類研究;非隨機對照試驗研究;沒有足夠的數(shù)據(jù)可提取，如部分會議摘要;綜述、藥理介紹等文獻資料;重復發(fā)表或研究人群重復的研究。

1.2 檢索策略

截至2021年2月24日，系統(tǒng)檢索了PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，搜索評估運動、飲食或補充維生素D對NAFLD影響的文獻。英文檢索采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，檢索MeSH詞為:non-alcoholic fatty liver disease,exercise，exercise therapy，diet，mediterranean，diet therapy,life style,vitamin D。中文檢索采用主題檢索，檢索詞包括非酒精性脂肪肝、NAFLD、運動、有氧運動、無氧運動、飲食、低熱量飲食、低碳水化合物飲食、維生素D等。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

選用NoteExpress(3.2.0版本)軟件進行文獻管理，由2名研究者獨立按照納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對，如遇分歧則通過與第3人討論解決。提取的主要信息是各研究的干預措施和納入研究的結(jié)局指標，包括研究基本信息，如第一作者姓名、發(fā)表年份、研究地點、各組樣本量、干預周期等;結(jié)局指標主要包括:BMI、ALT、AST、HOMA-IR。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

使用最新修訂的Cochrane偏倚風險評估工具RoB 2.0進行風險偏倚評價。評價內(nèi)容包括5個領(lǐng)域:①隨機過程產(chǎn)生的偏倚;②因偏離預期干預措施而產(chǎn)生偏倚;③因缺少結(jié)果數(shù)據(jù)而引起的偏倚;④衡量結(jié)果的偏倚;⑤在選擇報告結(jié)果方面存在偏倚。偏倚風險的評估基于每個領(lǐng)域中一系列信號問題的答案，最終依靠RoB 2.0的標準算法確定總體風險，如果某項試驗在一個領(lǐng)域中存在“高風險”，或在3個及以上領(lǐng)域中存在“某些擔憂”，則認為該試驗總體上“偏倚風險高”。

1.5 統(tǒng)計學方法

首先，使用ADDIS 1.16.7(Aggregate Data drug information system，the Netherlands)繪制基本網(wǎng)絡(luò)圖，以顯示所有納入分析的干預措施之間的連接。其次，使用ADDIS 1.16.7軟件進行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析。效應量指標選擇均方差(mean difference，MD)及95%置信區(qū)間(CI)。進行馬爾科夫鏈蒙特卡羅模擬，設(shè)定鏈的數(shù)量為4，步長為10，調(diào)整迭代次數(shù)為20 000，仿真迭代次數(shù)為50 000，方差調(diào)節(jié)因子為2.5。通過潛在的標尺縮減參數(shù)(PSRF)評估模型的收斂性，PSRF值越接近1，則收斂越好，結(jié)果可信度越高。在節(jié)點分析模型中，P≥0.05時使用一致性模型計算合并效應的大小，否則，將選用不一致性模型。最后通過概率排序圖評估各干預措施最優(yōu)的可能性。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

截至2021年2月24日，通過數(shù)據(jù)庫初步檢索獲得文獻1 161篇，其中PubMed 109篇，Web of Science 681篇，the Cochrane Library 192篇，中國知網(wǎng)81篇、萬方數(shù)據(jù)庫98篇；其他途徑檢索獲得9篇。剔除重復文獻230篇，通過閱讀標題、摘要排除文獻883篇，進一步閱讀全文剔除文獻32篇,最終納入定性分析文獻25篇，其中進行定量分析文獻22篇。文獻篩選過程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征

25篇研究總樣本量2 169例，包括運動、飲食控制、飲食控制聯(lián)合運動、補充維生素D以及空白對照5種干預措施，研究中將單次的、均質(zhì)化的口頭宣教劃分為空白對照，個性化的、有監(jiān)督和回訪的生活方式干預則劃分為運動和(或)飲食干預[9]。納入文獻的一般資料見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評估

在進行定性分析的25篇[10-34]中，進行定量Meta分析時排除高風險研究1篇[Sullivan等[25]]，排除基線數(shù)據(jù)不均衡研究2篇[Shojaee-Moradie等[19],Sharifi等[24]]，最終納入定量分析的研究為22篇等,涉及2 242例病人。偏倚風險評估結(jié)果見圖2。

圖2 偏倚風險評估結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

分析了5種干預措施，包括飲食控制、飲食控制聯(lián)合運動、運動、補充維生素D以及空白對照，常規(guī)建議、日常護理以及安慰劑歸為空白對照[35]。納入的22篇研究中，18項是雙臂研究，4項是多臂研究。各指標的干預措施網(wǎng)狀關(guān)系圖為圖3～圖6，連線表示有隨機對照試驗，連線上數(shù)字為試驗數(shù)量。

圖3 結(jié)局為BMI的各干預措施網(wǎng)狀關(guān)系圖

圖4 結(jié)局為ALT的各干預措施網(wǎng)狀關(guān)系圖

圖5 結(jié)局為AST的各干預措施網(wǎng)狀關(guān)系圖

圖6 結(jié)局為HOMA-IR的各干預措施網(wǎng)狀關(guān)系圖

2.4.2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

BMI、ALT、AST、HOMA-IR 4項指標PSRF值均≤1.01，收斂性好，各指標節(jié)點分析模型結(jié)果顯示P>0.05，表示研究采用一致性模型分析結(jié)果可靠。各指標網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果見圖7。①BMI指標分析:飲食控制聯(lián)合運動降低BMI的效果優(yōu)于空白對照[MD=1.63，95%CI(0.57,2.72)]，其他干預措施間差異均無統(tǒng)計學意義。各干預措施對BMI影響的概率排序見圖8，飲食控制聯(lián)合運動最有可能降低BMI指標，飲食控制、運動、補充維生素D降低BMI可能的效果差異不明顯，但都優(yōu)于空白對照。②ALT指標分析:飲食控制聯(lián)合運動干預效果優(yōu)于空白對照[MD=9.06，95%CI(3.02,15.44)]，其他干預措施間差異均無統(tǒng)計學意義。各干預措施對ALT影響的概率排序見圖9，飲食控制聯(lián)合運動最有可能降低ALT，補充維生素D次之，各干預措施都優(yōu)于空白對照。③AST指標分析:飲食控制聯(lián)合運動干預效果優(yōu)于空白對照[MD=6.92，95%CI(2.09,11.83)]，其他干預措施間差異均無統(tǒng)計學意義。各干預措施對AST影響的概率排序見圖10，飲食控制聯(lián)合運動干預依然是最有可能降低AST的措施，補充維生素D次之。④HOMA-IR指標分析:數(shù)據(jù)顯示各干預措施間差異均無統(tǒng)計學意義。各干預措施對HOMA-IR影響的概率排序見圖11，補充維生素D降低HOMA-IR的可能性最大，運動次之，飲食控制效果可能較差。

BMI空白對照0.49(-0.90,1.91)飲食控制1.63(0.57,2.72) 1.15(-0.17,2.41)飲食控制聯(lián)合運動0.03(-1.20,1.18)-0.45(-2.07,1.05)-1.60(-3.03,-0.25)運動0.63(-0.75,2.02) 0.14(-1.65,1.93)-1.00(-2.69,0.66) 0.59(-1.11,2.44)維生素DALT空白對照4.49(-3.18,12.04)飲食控制9.06(3.02,15.44) 4.62(-2.44,11.83)飲食控制聯(lián)合運動2.79(-3.78,9.38)-1.68(-9.80,6.65)-6.32(-13.42,0.71)運動5.37(-2.13,12.72) 0.90(-8.84,10.58)-3.70(-13.25,5.31) 2.63(-7.03,12.12)維生素DAST空白對照-1.92(-8.13,5.36)-6.92(-11.83,-2.09) 0.83(-5.39,7.48)-4.08(-9.51,1.50)1.92(-5.36,8.13)飲食控制-5.04(-11.84,1.13) 2.75(-5.95,10.80)-2.16(-10.32,5.12)6.92(2.09,11.83) 5.04(-1.13,11.84)飲食控制聯(lián)合運動 7.77(0.40,15.28) 2.84(-4.17,9.83)-0.83(-7.48,5.39)-2.75(-10.80,5.95)-7.77(-15.28,-0.40)運動-4.90(-13.55,3.44)4.08(-1.50,9.51) 2.16(-5.12,10.32)-2.84(-9.83,4.17) 4.90(-3.44,13.55)維生素DHOMA-IR空白對照0.23(-1.70,2.23)-0.59(-1.65,0.64) 0.30(-1.63,2.27)-0.68(-3.11,1.67)-0.23(-2.23,1.70)飲食控制-0.80(-3.07,1.44) 0.05(-1.12,1.29)-0.91(-4.14,2.12)0.59(-0.64,1.65) 0.80(-1.44,3.07)飲食控制聯(lián)合運動 0.86(-1.37,3.11)-0.12(-2.88,2.46)-0.30(-2.27,1.63)-0.05(-1.29,1.12)-0.86(-3.11,1.37)運動-0.97(-4.10,2.01)0.68(-1.67,3.11) 0.91(-2.12,4.14)0.12(-2.46,2.88) 0.97(-2.01,4.10)維生素D

圖8 BMI結(jié)局各干預措施概率排序圖

圖10 AST結(jié)局各干預措施概率排序圖

圖11 HOMA-IR結(jié)局各干預措施概率排序圖

3 討論

本研究首次以網(wǎng)狀Meta分析為手段，比較了運動、飲食控制以及補充維生素D對NAFLD的影響;同時，風險評估采用Cochrane偏倚風險評估工具RoB 2.0，定性分析排除了高風險研究及基線不平衡的研究，保證了分析質(zhì)量;除檢索到的文獻外，還手動補充了符合條件的隨機對照試驗研究，使結(jié)果更全面。本研究也存在一定的局限性，研究中未對維生素D劑量、不同強度的運動、不同飲食方式進行細致區(qū)分，可能使分析結(jié)果不夠敏感;納入研究NAFLD診斷方法和結(jié)局指標測量方法不完全相同,可能導致臨床異質(zhì)性;納入研究對HOMA-IR指標報告較少，可在后續(xù)研究中增加納入研究數(shù)量。

本研究中，定量分析共納入22項隨機對照試驗，包括5種干預措施，涉及2 242例NAFLD病人。研究得出的主要結(jié)論為:①對于BMI、ALT、AST指標，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果均顯示飲食控制聯(lián)合運動干預對NAFLD治療效果最好;②對于HOMA-IR指標，網(wǎng)狀Meta分析顯示各干預措施間差異無統(tǒng)計學意義，但根據(jù)概率排序圖，補充維生素D可能具有更好效果;③補充維生素D對ALT、AST指標也可能有較好效果。研究也存在一定局限性，研究中未對維生素D劑量、不同強度的運動、不同飲食方式進行細致區(qū)分，可能使分析結(jié)果不夠敏感。

4 小結(jié)

綜上所述，飲食控制聯(lián)合運動干預對NAFLD治療效果最好，補充維生素D也可能具有較好的治療效果。但應當承認的是，NAFLD治療困境仍然亟待突破，期待有治療效果的NAFLD藥物早日進入臨床，造福病人，解決目前NAFLD“無藥可治”的局面。