曹 維， 陳柔柔， 謝 媛， 鄒 婧， 赫榮波， 錢 莉， 劉 煜

（南京醫(yī)科大學附屬逸夫醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 211116）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome,PCOS）是育齡期女性常見的內(nèi)分泌代謝紊亂疾病之一，發(fā)病率6%～20%[1]，占不排卵不孕癥的30%～60%，以閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂、不孕、多毛、痤瘡和雙側(cè)卵巢呈多囊樣改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。目前認為其發(fā)病機制主要與下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂、高雄激素血癥以及胰島素抵抗有關(guān)，盡管其具體的病因未明，但遺傳、環(huán)境及不健康的生活方式是其可能的病因，而肥胖、高血壓、脂質(zhì)代謝異常及胰島素抵抗被認為是其發(fā)生、發(fā)展的危險因素。目前研究表明50%～75%的PCOS患者存在超重或肥胖。肥胖與女性生育力下降以及不孕明顯相關(guān)，肥胖女性無論采用何種受孕方式，其生殖預(yù)后均較差，而且越高的BMI與越差的生殖預(yù)后相關(guān)[2]；同時肥胖患者發(fā)生心腦血管疾病的風險明顯升高。本文主要針對不同體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）水平的PCOS患者，觀察其內(nèi)分泌代謝指標的差異，為進一步探討B(tài)MI與PCOS患者病情的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系以及指導臨床治療提供依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

選取2017年8月至2021年9月在南京醫(yī)科大學附屬逸夫醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的PCOS患者共76例，年齡14～36（26.3±5.6）歲，所有PCOS患者診斷均符合2003年鹿特丹標準[3]：①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素血癥或具有高雄激素的臨床表現(xiàn)（如痤瘡、多毛等）；③卵巢多囊樣改變，一側(cè)或雙側(cè)卵巢可見直徑2～9 mm的卵泡≥12個和（或）卵巢容積≥10 mL。凡具備以上3項中任何2項者即可診斷PCOS。同時排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、高泌乳素血癥、甲狀腺功能減退癥、分泌雄激素的卵巢和腎上腺腫瘤、庫欣綜合征等。

二、方法

1.收集患者一般資料：記錄患者的年齡、身高、體重、病史、病程等一般資料，計算BMI=體重（kg）/[身高（m）]2。

2.實驗室檢查：所有患者均于入院后24 h內(nèi)空腹抽取靜脈血，檢測空腹血糖 （fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹胰島素 （fasting serum insulin,FINS）、總 膽 固 醇（total cholesterol，TC）、三 酰 甘 油（triacylglycerol，TG）、高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDLC）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、抗繆勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）；對于月經(jīng)規(guī)律者于月經(jīng)周期的第2～3天或閉經(jīng)超過3個月的患者于任意時間空腹采集靜脈血，檢測黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵 泡 刺 激 素（folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）、雌二醇（estradiol，E2）、性激素結(jié)合球蛋白 （sex hormone binding globulin，SHBG）、睪 酮（testosterone，TT）、促 乳 素（prolactin，PRL）；采用穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）=[FPG（mmol/L）×FINS（μU/mL）]/22.5；計算游離雄激素指數(shù)（free androgen index，F(xiàn)AI）=TT（nmol/L）×100/SHBG（nmol/L）。

3.分組：按照不同BMI將研究對象分為3組，BMI≥28 kg/m2為肥胖組，24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2為超重組，18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2為正常組。根據(jù)全國糖尿病防治組測算的HOMA-IR≥2.69作為胰島素抵抗的診斷切點[4]，分為有胰島素抵抗組（HOMA-IR≥2.69）與無胰島素抵抗組；按照FAI≥6.1作為高雄激素血癥的診斷切點[5]，分為有高雄激素血癥組（FAI≥6.1）和無高雄激素血癥組（FAI＜6.1）。

三、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析。采用單樣本K-S檢驗進行正態(tài)分布檢驗。符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)采用x±s表示，兩兩比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素ANOVA分析；不符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（四分位間距）[M（Q1,Q3）]表示，兩兩比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis H（K）非參數(shù)秩和檢驗；采用Spearman相關(guān)分析檢驗BMI與內(nèi)分泌及代謝指標（FAI、TSH、LH、LH/FSH、SHBG、FINS、HOMA-IR、TG、LDL-C、HDL-C）之間的相關(guān)關(guān)系；采用χ2檢驗分析各組PCOS患者胰島素抵抗及高雄激素血癥發(fā)生率的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、不同BMI組別患者基本資料比較

肥胖組、超重組及正常組PCOS患者分別為25例（32.9%）、21例（27.6%）及30例（39.5%），3組患者的平均BMI分別為 （33.0±3.7）、（25.7±1.0）、（21.2±1.6）kg/m2，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。而年齡及身高3組間差異均無統(tǒng)計學意義（見表1）。

表1 不同BMI組別PCOS患者基本資料的比較[x±s/M(Q1,Q3)]

二、不同BMI組別PCOS患者內(nèi)分泌指標比較

肥胖組LH（P=0.038及0.004）、LH/FSH（P=0.030及0.021）顯著低于超重組及正常組，差異有統(tǒng)計學意義，但超重組與正常組之間差異無統(tǒng)計學意義；3組SHBG兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義（肥胖比超重P=0.032，肥胖比正常P=0.000，超重比正常P=0.002）；肥胖組（P=0.002）及超重組（P=0.036）FAI明顯高于正常組，但肥胖組與超重組間差異無統(tǒng)計學意義；FSH、TT、E2、PRL在3組間差異均無統(tǒng)計學意義。肥胖組TSH水平高于超重組（P=0.005）及正常組（P=0.001），且肥胖組的FT4水平低于正常組（P=0.039），但超重組及正常組間差異無統(tǒng)計學意義；FT3在3組間差異均無統(tǒng)計學意義；AMH肥胖組與正常組差異存在統(tǒng)計學意義（P=0.008）（見表2）。

表2 不同BMI組別的PCOS患者內(nèi)分泌指標的比較[x±s/M(Q1,Q3)]

三、不同BMI組別PCOS患者糖代謝、脂代謝及胰島素抵抗指標的比較

隨著BMI的增加，正常組、超重組及肥胖組PCOS患者的FINS水平（P=0.002、0.000、0.026）及HOMA-IR（P=0.001、0.000、0.026）逐步升高，3組間差異均有統(tǒng)計學意義，肥胖組FPG水平顯著高于超重組（P=0.012）及正常組（P=0.002），但超重組及正常組之間差異無統(tǒng)計學意義；與正常組相比，肥胖組及超重組血TC、TG、LDL-C水平升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但肥胖組與超重組間差異均無統(tǒng)計學意義，肥胖組HDL-C水平較正常組下降，（P=0.000），但超重組與正常組之間差異無統(tǒng)計學意義（見表3）。

表3 不同BMI組別PCOS患者糖、脂代謝及胰島素抵抗指標的比較[x±s/M(Q1,Q3)]

四、BMI與PCOS患者內(nèi)分泌代謝指標的Spearman相關(guān)性分析

對所有PCOS患者各檢測指標進行Spearman相關(guān)分析，顯示BMI與FAI（r=0.401，P=0.000）、TSH（r=0.315，P=0.008）、FPG（r=0.362，P=0.001）、FINS（r=0.644，P=0.000）、HOMA-IR（r=0.656，P=0.000）、TG（r=0.582，P=0.000）、LDL-C（r=0.315,P=0.017）均呈正相關(guān),與LH（r=-0.364，P=0.001）、LH/FSH （r=-0.236，P=0.040）、SHBG （r=-0.624，P=0.000）、FT4（r=-0.304，P=0.012）、AMH（r=-0.369，P=0.004）、HDL-C（r=-0.542，P=0.000）呈負相關(guān)。

五、不同BMI組別PCOS患者胰島素抵抗及高雄激素血癥發(fā)生率的比較

正常組、超重組及肥胖組中伴有胰島素抵抗（HOMA-IR≥2.69）者分別為7例（23%）、13例（62%）、21例（84%），正常組發(fā)生率明顯低于超重組及肥胖組（P=0.000），而超重組與肥胖組間差異無統(tǒng)計學意義。伴有高雄激素血癥（FAI≥6.1）者3組分別為5例（17%）、9例（43%）、16例（64%）。3組之間發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002）。

討 論

本研究選取的PCOS患者中超重和肥胖者占60.5%。有研究表明，超重及肥胖的PCOS患者無論近期危害（如月經(jīng)紊亂、不孕、多毛、痤瘡等）還是遠期危害（如糖耐量異常、糖尿病、心血管疾病以及子宮內(nèi)膜癌等）的發(fā)生風險均明顯高于正常體重的PCOS患者。

一、各組性激素水平及胰島素抵抗的特征分析

本研究結(jié)果提示肥胖組、超重組及正常組PCOS患者的LH、LH/FSH、SHBG水平逐漸升高，但僅肥胖組PCOS患者LH、LH/FSH顯著高于正常組；FINS、HOMA-IR、FAI水平則隨BMI降低逐漸下降，且肥胖組及超重組顯著高于正常組；但FSH、TT、E2、PRL各組間差異無顯著性。顯示肥胖組和超重組FAI及胰島素抵抗程度更高，而正常組垂體促性腺激素異常更明顯。有研究表明，持續(xù)升高的LH可導致卵泡膜細胞分泌過多的雄激素，致正常的下丘腦-垂體-卵巢軸被擾亂，進而使促性腺激素釋放激 素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）釋 放節(jié)律紊亂和LH水平增加，導致卵巢雄激素產(chǎn)生增加[6]。但本研究結(jié)果提示肥胖組LH水平顯著低于超重組和正常組，而FAI明顯升高，考慮超重及肥胖PCOS患者可能存在除LH異常升高致卵巢雄激素分泌增多的其他導致高雄激素血癥的途徑。本研究結(jié)果顯示肥胖及超重組FINS及HOMA-IR明顯高于正常組，同時SHBG水平降低。進一步對各組伴胰島素抵抗或高雄激素血癥發(fā)生率進行χ2檢驗分析也發(fā)現(xiàn)，正常組、超重組及肥胖組胰島素抵抗或高雄激素血癥的發(fā)生率逐漸升高，且肥胖組及超重組胰島素抵抗的發(fā)生率明顯高于正常組，高雄激素血癥的患病率在3組間差異均有顯著性。Cadagan等[7]的研究結(jié)果表明，在卵巢膜細胞中，胰島素抵抗作為獨立的影響因素可增加細胞色素P450 c17a酶（CYP17A1）的活性，從而增加雄烯二酮和睪酮的產(chǎn)生，誘導高雄激素血癥。此外，胰島素抵抗及胰島素水平的升高，可以抑制肝臟SHBG的合成，減少其與睪酮的結(jié)合，使游離睪酮水平增加，生物學活性增強，導致高雄激素血癥[8]。同時也有研究表明，雄激素可誘導腹部脂肪的堆積[9]，并可能增加胰島素抵抗[10]，形成惡性循環(huán)，加重超重及肥胖PCOS患者病情進展。

二、各組甲狀腺功能的特征

臨床上甲狀腺激素分泌異常與育齡期女性生殖內(nèi)分泌紊亂密切相關(guān)。同時有研究表明，在甲狀腺激素水平正常范圍內(nèi)，PCOS患者的TSH水平高于對照組，且高雄激素血癥、肥胖比例明顯高于對照組[11]。另一項研究表明，在存在胰島素抵抗的PCOS患者中應(yīng)用胰島素增敏劑6個月后，TSH水平較前下降[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，肥胖組TSH水平明顯高于正常組和超重組，同時，F(xiàn)T4的水平隨BMI的增加逐漸下降，肥胖組明顯低于正常組（P＜0.05）。FT3在3組間未見明顯差異。Spearman相關(guān)分析也顯示BMI與TSH呈正相關(guān)。結(jié)合本研究中肥胖組PCOS患者FINS及HOMA-IR水平明顯升高，考慮肥胖組較高的TSH水平可能與胰島素抵抗有關(guān)，同時FT4水平較低，負反饋至垂體，也會導致TSH水平升高。國內(nèi)有學者通過對正常范圍甲狀腺激素與PCOS患者性激素水平的研究發(fā)現(xiàn)，正常范圍內(nèi)較高水平FT4有利于改善卵巢功能，且正常范圍內(nèi)較高水平FT4及較低水平TSH對于PCOS具有保護作用；Muscogiuri等[13]的研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者TSH明顯高于非肥胖患者，最終認為內(nèi)臟脂肪組織增加是肥胖患者中TSH改變的最佳預(yù)測因素，而內(nèi)臟脂肪的增加被認為是肥胖患者胰島素抵抗的主要原因。提示針對肥胖的PCOS患者，積極控制體重、改善胰島素敏感性、減少內(nèi)臟脂肪堆積，對恢復下丘腦-垂體-甲狀腺軸以及下丘腦-垂體-性腺軸具有重要的意義。

三、各組糖、脂代謝的特點

本研究發(fā)現(xiàn)，肥胖組FPG明顯高于超重組及正常組，但超重組與正常組之間無明顯差異；考慮隨著BMI的增加，胰島素抵抗的發(fā)生率及程度明顯升高，血糖隨之升高。但超重組胰島素水平代償性升高尚能維持血糖在相對穩(wěn)定的范圍內(nèi)。隨著病程的進展，發(fā)生糖耐量異常及糖尿病的可能性增大，這有待進一步擴大樣本量并進行長期隨訪觀察。肥胖組及超重組TG、TC、LDL-C水平明顯高于正常組，而肥胖組與超重組之間無明顯差異，同時肥胖組HDL-C水平明顯下降。因大量研究證實TG尤其是LDL-C升高與心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，而HDL-C水平下降也與動脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)，故認為肥胖及超重PCOS患者發(fā)生心腦血管疾病等遠期危害的風險明顯高于正常體重PCOS患者。

綜上所述，超重尤其是肥胖的PCOS患者存在更明顯的胰島素抵抗及高雄激素血癥，同時下丘腦-垂體-甲狀腺軸的變化也會直接或間接影響下丘腦-垂體-性腺軸的穩(wěn)定，加重PCOS患者的生殖內(nèi)分泌紊亂。糖、脂代謝的紊亂則會進一步增加PCOS患者糖尿病以及心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生風險。積極采取有效措施控制患者體重、減少內(nèi)臟脂肪堆積、改善胰島素抵抗是其治療的首要選擇。