孫 瑤，王 祥，蕭 毅

海軍軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院放射診斷科，上海 200003

隨著吸煙人群增多、環(huán)境惡化及人口老齡化不斷加劇，肺癌發(fā)病率逐年攀升，肺癌成為全球人類健康的巨大威脅，并且成為中國癌癥死亡的首要原因，2020年共造成72萬人死亡［1-2］。由于肺癌早期沒有癥狀或癥狀不典型，臨床發(fā)現(xiàn)肺癌時患者多處于局部晚期或已經(jīng)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移［3］，而病理學(xué)檢查證實為原位癌和微浸潤性癌的患者術(shù)后5年生存率接近100%。因此，肺癌早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療至關(guān)重要。在2013年，美國預(yù)防服務(wù)工作組（United States Preventive Services Task Force，USPSTF）推薦對肺癌高危人群進行低劑量螺旋計算機體層成像（computed tomography，CT）篩查，這一篩查方法預(yù)計將減少20%的肺癌死亡率［4-5］。隨著對CT篩查肺癌的需求不斷增加，每天產(chǎn)生海量數(shù)據(jù)，人工閱片耗時長，并且不同地域醫(yī)療質(zhì)量不同，伴隨著漏診、過度診斷和診斷不足等多種問題。如何實現(xiàn)高效率、高質(zhì)量診斷越來越重要。人工智能輔助深度挖掘影像數(shù)據(jù)實現(xiàn)肺結(jié)節(jié)的早期診斷及精準醫(yī)療成為研究的熱點。

人工智能廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)診斷、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計、分子生物學(xué)研究等諸多領(lǐng)域［6］，人工智能的一個重要分支是機器學(xué)習(xí)。隨著計算機科學(xué)的發(fā)展，深度學(xué)習(xí)作為機器學(xué)習(xí)中一種基于對數(shù)據(jù)進行特征深度學(xué)習(xí)的方法［7］，越來越多地用于計算機輔助診斷系統(tǒng)。深度學(xué)習(xí)方法使用大量圖像訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，與醫(yī)師診斷相比，具有不受醫(yī)師主觀性、經(jīng)驗差異及疲勞等人為因素影響的自身優(yōu)越性［8］。鑒于肺癌的高發(fā)病率和高死亡率，人工智能在肺癌中的研究和應(yīng)用進展極為迅速，本文將從肺癌的檢出、分割、診斷、預(yù)后評估、圖像重建等方面闡述深度學(xué)習(xí)在肺癌診治中應(yīng)用的研究進展。

1 深度學(xué)習(xí)在肺癌檢出及分割中的應(yīng)用

肺結(jié)節(jié)是肺癌的早期表現(xiàn)，低劑量胸部CT是目前國際公認的肺癌早期檢測的有效手段［9］。隨著CT技術(shù)軟硬件的不斷發(fā)展，肺結(jié)節(jié)的檢出率越來越高，放射科醫(yī)師工作量大而不可避免地導(dǎo)致漏診。深度學(xué)習(xí)作為醫(yī)師的好幫手，可提高醫(yī)師的工作效率及診斷水平［10］。

人們對檢測肺結(jié)節(jié)的算法進行了不斷的探索，所用算法應(yīng)該盡可能多地檢出可疑結(jié)節(jié)，提高靈敏度，同時降低假陽性率。Zhang等［11］提出一種3D骨架提取的特征，基于此特征構(gòu)建模型能夠檢出不同空間位置的結(jié)節(jié)（包括孤立性、血管旁和胸膜旁結(jié)節(jié)），有效區(qū)分肺結(jié)節(jié)與周圍正常的解剖結(jié)構(gòu)。在肺圖像數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟（Lung Image Database Consortium，LIDC）中得到靈敏度為89.3%，準確度為87.6%，每例僅存在2.1個假陽性肺結(jié)節(jié)。Zheng等［12］開發(fā)了一個深度學(xué)習(xí)結(jié)節(jié)檢測系統(tǒng)，通過軸向、冠狀和矢狀平面，而不僅僅是軸向平面進行結(jié)節(jié)檢測。這一結(jié)節(jié)檢測系統(tǒng)先候選來自3個不同平面的所有可能的結(jié)節(jié)，再利用3D卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）來去除假陽性結(jié)節(jié)，通過10折交叉驗證方案來訓(xùn)練和評估所提出的系統(tǒng)。在LIDC-圖像數(shù)據(jù)庫資源計劃（Image Database Resource Initiative，IDRI）數(shù)據(jù)集中，所提出的系統(tǒng)在每例存在1個假陽性肺結(jié)節(jié)時靈敏度為94.2%，每例存在2個假陽性肺結(jié)節(jié)時靈敏度為96.0%。研究結(jié)果表明，與使用單平面相比，采用多平面的方法能夠為肺結(jié)節(jié)檢測提供補充信息，表現(xiàn)出更好的性能。

在肺結(jié)節(jié)隨訪中，目前評估肺結(jié)節(jié)變化主要依靠基于基線和隨訪CT軸位圖像上的目測比較和直徑測量，為了解決同一患者在兩次CT掃描中的結(jié)節(jié)再識別問題，Rafael-Palou等［13］提出了一種3D孿生神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)能夠提取結(jié)節(jié)的特征，并預(yù)測兩次圖像中最可能匹配的結(jié)節(jié)，以檢測、匹配和預(yù)測每對給定的CT圖像中結(jié)節(jié)的生長情況進而輔助臨床決策，結(jié)果顯示，在獨立測試集上結(jié)節(jié)檢測的靈敏度為94.7%，兩次掃描結(jié)節(jié)匹配的準確度為88.8%，結(jié)節(jié)生長檢測的靈敏度為92.0%，準確度為88.4%。

為了更直觀地對所選近年來較高質(zhì)量研究的指標進行比較，本研究以表格形式進行了匯總，詳見表1。

表1 肺結(jié)節(jié)的檢出

對于結(jié)節(jié)檢出，主要任務(wù)是識別結(jié)節(jié)的特征和位置，但由于結(jié)節(jié)的大小和特征各不相同，增加了這一任務(wù)的復(fù)雜性。Rafael-Palou等［13］的研究測試結(jié)果在每例中存在的假陽性結(jié)節(jié)最多，存在的問題可能是建立模型時數(shù)據(jù)有限，患者縱向數(shù)據(jù)不足；除此之外訓(xùn)練集標注的是直徑，雖然直徑測量是結(jié)節(jié)生長情況評估時最常用的方法，但在3D圖像中測量最長徑會更準確。

病灶的精準分割有助于對病灶進行定量評估、檢測和隨訪。隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，深度學(xué)習(xí)有望做到質(zhì)量、重復(fù)性、效率更高的自動化分割［21］。用于評估結(jié)節(jié)良惡性概率的預(yù)測因子是結(jié)節(jié)大小、形狀和生長速率，這些都取決于分割的準確性［22-23］。

Dong等［24］的研究提出了一種MV-SIR CNN模型，該模型分為6個子模型，從軸向、冠狀和矢狀視圖中提取肺結(jié)節(jié)的體素異質(zhì)性特征和形狀異質(zhì)性特征，然后整合結(jié)果來判斷體素點是否屬于結(jié)節(jié)，以重建分割圖像。在與其他現(xiàn)有的CNN模型的比較中，該模型對于肺結(jié)節(jié)的3D分割表現(xiàn)優(yōu)異，Dice系數(shù)為0.926。Savic等［25］提出了一種快速行進分割算法（fast marching method，F(xiàn)MM），這種算法以一種簡單而快速的方式分割結(jié)節(jié)，而不像深度學(xué)習(xí)技術(shù)那樣需要更高的計算成本才能提高質(zhì)量。該算法將圖像分割成具有相似特征的區(qū)域，然后結(jié)合K-Means進行合并，結(jié)果表明，該方法能夠準確地分割結(jié)節(jié)，尤其是對實體結(jié)節(jié)的分割，對于圓形結(jié)節(jié)和不規(guī)則結(jié)節(jié)，Dice系數(shù)分別達到0.933和0.901。對于非實性結(jié)節(jié)和空洞性結(jié)節(jié)，Dice系數(shù)分別下降至0.799和0.614。

為了更直觀地對近年來高質(zhì)量研究的指標進行比較，在此以表格形式進行了匯總（表2）。

表2 肺結(jié)節(jié)的分割

獲得最高Dice系數(shù)的是Savic等［25］所提出的算法對于圓形實性結(jié)節(jié)的分割，但是這一算法沒有對不規(guī)則的輪廓進行精確分割，因此在保留結(jié)節(jié)邊緣特征上還需改進。CNN能夠自動學(xué)習(xí)影像學(xué)特征，是應(yīng)用于醫(yī)學(xué)圖像分割的最常見的深度學(xué)習(xí)方法。CNN在圖像二維分割中的應(yīng)用取得了巨大進展，但在三維分割中的應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)，主要原因在于：① 缺乏大量數(shù)據(jù)；② 肺結(jié)節(jié)一般體積較?。虎?在預(yù)測過程中大量消耗計算資源，對硬件要求較高。若是肺結(jié)節(jié)的大小、密度差異很大，甚至存在結(jié)節(jié)邊界模糊、與周圍噪聲相似、位于胸膜和血管旁等情況時，更難以穩(wěn)健的方式進行分割。

2 深度學(xué)習(xí)在肺癌診斷中的應(yīng)用

中國最常見的肺癌類型是肺腺癌，前驅(qū)病變包括非典型腺瘤樣增生和原位腺癌，腺癌包括微浸潤腺癌和浸潤性腺癌。其中非典型腺瘤樣增生、原位腺癌、微浸潤腺癌的手術(shù)方式相對保守，術(shù)后5年生存率為90%～100%，而侵襲性腺癌的手術(shù)方式大不相同，術(shù)后5年生存率也要低得多［30-31］。由于肺結(jié)節(jié)圖像海量，且肺癌的形態(tài)特征千變?nèi)f化，單純依賴目測評估結(jié)節(jié)良惡性極為耗時且錯誤率較高，深度學(xué)習(xí)能夠?qū)Ψ谓Y(jié)節(jié)進行高精度、高靈敏度的分類。

Ren等［32］在LIDC數(shù)據(jù)集上訓(xùn)練和驗證了一種流形正則化分類深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，直接基于肺結(jié)節(jié)的三維輸出圖像的流形進行分類。該網(wǎng)絡(luò)的主要優(yōu)點在于利用基于流形的約束來規(guī)范訓(xùn)練過程，提高良惡性分類性能，使分類準確度達到90%，同時正則化的使用減少了由于數(shù)據(jù)量有限造成的過擬合效應(yīng)。Lyu等［33］提出的一種新結(jié)構(gòu)，通過多級交叉殘差CNN 對肺結(jié)節(jié)進行分類。這個網(wǎng)絡(luò)由具有不同卷積核大小的三級并行殘差模塊構(gòu)成，每個殘差模塊不僅與當(dāng)前級別相關(guān)，還以交叉方式與其他級別相關(guān)聯(lián)。所提模型應(yīng)用于處理肺結(jié)節(jié)的三分類（良性、不確定和惡性）和二分類（良性和惡性），結(jié)果表明，三分類準確度達到了85.88%，二分類準確度達到了92.19%，但不足之處是未考慮肺結(jié)節(jié)3D特征。Ni等［34］設(shè)計了一個自動診斷網(wǎng)絡(luò)，由3D U-Net和3D multi-RF網(wǎng)絡(luò)組成的檢測器用于查找結(jié)節(jié)位置，并同時使用被稱為Attention-v1的深層3D CNN結(jié)節(jié)侵襲性進行分類，結(jié)果得出網(wǎng)絡(luò)的準確度為85.2%，靈敏度為83.7%，特異度為86.3%，曲線下面積（area under curve，AUC）為0.926，但是所提出的模型不適合肺癌篩查的低分辨率圖像。

為了更直觀地對近年來部分較高質(zhì)量研究的指標進行比較，在此也以表格形式進行了匯總（表3）。

表3 肺結(jié)節(jié)的診斷

與肺結(jié)節(jié)的檢出及分割相比，結(jié)節(jié)的診斷是深度學(xué)習(xí)方法的終極目標之一。2020年Ghosal等［35］的研究應(yīng)用對抗生成網(wǎng)絡(luò)解決訓(xùn)練數(shù)據(jù)不足的問題，直接從原始圖像中提取特征，優(yōu)化分類模型，得到了最高的準確度。但由于結(jié)節(jié)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和異質(zhì)性，且空間分辨率有限，惡性結(jié)節(jié)的分類特別是較小的結(jié)節(jié)，仍然是深度學(xué)習(xí)最具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。

3 深度學(xué)習(xí)在肺癌免疫治療預(yù)后評估中的應(yīng)用

隨著腫瘤-免疫相互作用的研究快速發(fā)展，治療晚期肺癌的新藥得以開發(fā)，接受免疫治療的肺癌患者越來越多［43］。在患者免疫治療隨訪期間，活檢獲得的樣本難以解釋病變間及病變內(nèi)的異質(zhì)性，且連續(xù)有創(chuàng)活檢對患者來說傷害巨大。影像學(xué)檢查能夠無創(chuàng)地提供患者在免疫治療過程中的全身總體反應(yīng)，不僅包括完整的瘤灶本身，還能全面監(jiān)測和量化其他具有預(yù)后價值的影像學(xué)特征。

Trebeschi等［44］訓(xùn)練了一個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，識別回顧性收集的Ⅳ期非小細胞肺癌患者隨訪期間獲得的胸部CT形態(tài)學(xué)變化，使用分類器將學(xué)習(xí)到的影像學(xué)特征與總體生存率聯(lián)系起來，結(jié)果顯示，從圖像采集之日起預(yù)測1年總生存率具有顯著性能，平均AUC為0.69；最高AUC出現(xiàn)在治療的前3～5個月，達到0.75；持久臨床獲益（6個月無進展生存期）的AUC為0.67。預(yù)后熱圖的視覺分析展示了肺實變、肺不張、胸腔積液、骨轉(zhuǎn)移，以及縱隔、鎖骨上和肺門區(qū)域的淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)變化對于預(yù)后評估的相對重要性。

此外還有研究表明，正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/CT中的影像學(xué)特征對非小細胞肺癌患者的預(yù)后具有預(yù)測能力。Baek等［45］在對96例非小細胞肺癌患者立體定向放療前PET/CT圖像的回顧性研究中，訓(xùn)練CNN用于PET和CT圖像中的腫瘤分割。結(jié)果顯示，圖像包含的特征與2、5年總體生存率和疾病特異性生存率密切相關(guān)；此外能夠使可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險區(qū)域可視化，從而優(yōu)化或調(diào)整治療方案來影響治療結(jié)果。

4 深度學(xué)習(xí)在CT圖像優(yōu)化重建中的應(yīng)用

為了突破低輻射劑量CT圖像質(zhì)量差的問題，近年來對深度學(xué)習(xí)方法在CT圖像優(yōu)化重建中的應(yīng)用也進行了初步探索，用于提高圖像分辨率、消除偽影、去除噪聲。殘差網(wǎng)絡(luò)能夠?qū)W習(xí)CT稀疏重建中出現(xiàn)的條紋偽影，恢復(fù)清晰的校正圖像［46］。方向小波變換能夠提取偽影的方向分量，抑制CT特有的噪聲［47］。CNN能夠在原始投影數(shù)據(jù)中加入校準噪聲得到的超低劑量CT進行去噪，顯著提高CT圖像質(zhì)量，對肺氣腫精準定量分析具有重要意義［48］。通過深度學(xué)習(xí)方法，在不增加輻射暴露和掃描時間的前提下提高圖像質(zhì)量，放射科醫(yī)師可以提高對早期肺癌的診斷信心，為臨床醫(yī)師選擇治療方案和制訂隨訪策略提供依據(jù)，使患者在早期受益。

深度學(xué)習(xí)是肺癌輔助診斷的強大工具，在對肺癌影像的定位、定性方面取得重大進展，還能隨著時間推移對腫瘤進行體積描繪，根據(jù)其影像學(xué)特征推斷腫瘤基因型和生物學(xué)行為，預(yù)測臨床治療效果，以及評估疾病和治療對鄰近器官的影響［49］。深度學(xué)習(xí)可以使圖像的解釋過程自動化，并將影像學(xué)檢測、管理和后續(xù)隨訪的工作流程以前所未有的方式迅速完成。

既往大多數(shù)研究［18，44，50］普遍存在的問題是基于深度學(xué)習(xí)的方法數(shù)據(jù)饑餓。用有限的訓(xùn)練數(shù)據(jù)量來開發(fā)高性能的模型是有缺憾的，數(shù)據(jù)量小會影響模型的穩(wěn)定性和有效性，因為其限制了復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的使用。其次，既往研究［34，37，50］多為回顧性研究，未來可進行前瞻性大樣本的研究并加以驗證。另外，人工智能在肺癌影像學(xué)診斷中的應(yīng)用需要在獨立測試數(shù)據(jù)集中進一步評估，在臨床數(shù)據(jù)中進一步驗證。