王 飛,鄒同恩,余 江,鄭紹昆,沈沾榮,鄢春月
1. 瀘州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科,四川 瀘州 646000;
2. 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,四川 瀘州 646000
據(jù)2018年全球癌癥報(bào)告顯示,肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的發(fā)生率及死亡率均高居前列[1]。肝癌的組織學(xué)分化程度與患者預(yù)后密切相關(guān)[2],是反映肝癌患者外科手術(shù)后及肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)及存活的重要預(yù)測因子;Zhou等[3]研究認(rèn)為,高、中分化肝癌患者術(shù)后生存率明顯高于低分化肝癌患者,而低分化肝癌患者的5年術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)70%;而肝癌的組織學(xué)分化程度主要依靠術(shù)后病理學(xué)診斷,存在一定的滯后性;因此,術(shù)前若能無創(chuàng)性地預(yù)測HCC的組織學(xué)病理分級,那么必將指導(dǎo)臨床術(shù)前更好地制訂手術(shù)方案。
研究[4]表明,磁共振表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)可定量反映腫瘤內(nèi)水分子的彌散受限程度,ADC值的大小代表腫瘤實(shí)性部分的細(xì)胞密集程度,可在術(shù)前無創(chuàng)性地預(yù)測腫瘤的組織類型及病理學(xué)分級。查閱文獻(xiàn),國內(nèi)外諸多研究[5-25]利用ADC平均值(ADCmean)及ADC最小值(ADCmin)對HCC的組織學(xué)病理分級進(jìn)行術(shù)前預(yù)測,部分研究[6-7,11-17,19,21]在ADCmean與肝癌組織學(xué)病理學(xué)分級是否具有相關(guān)性上存在不一致性,而部分研究[7,14-16]在ADCmean及ADCmin鑒別低分化與中高分化HCC診斷效能的優(yōu)劣上存在分歧,對其診斷的靈敏度、特異度等報(bào)道不一,所涉及的樣本量均較小。因此,本研究擬通過meta分析,對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究作系統(tǒng)評價(jià),旨在為后續(xù)研究及臨床決策提供參考。
檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、萬方及維普數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)間為2000年1月—2020年10月。采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式,中文檢索“磁共振表觀彌散系數(shù)”或“ADC平均值”或“ADC最小值”和“肝癌組織學(xué)分化程度或病理學(xué)分級”;英文檢索“diffusion weighted imaging”O(jiān)R“apparent diffusion coefficient”O(jiān)R“ADC mean value”O(jiān)R“ADC minimum value”AND“(‘hepatocellular carcinoma’OR‘HCC’)AND(‘histological grade’OR‘histopathological grade’OR‘differentiation’)”。
納入標(biāo)準(zhǔn):① 公開發(fā)表的中、英文文獻(xiàn),內(nèi)容為磁共振ADC值術(shù)前對HCC組織學(xué)病理分級的診斷性研究;② 手術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn);③ 高、中、低分化HCC總病例數(shù)不低于20例,結(jié)果中能直接提取ADCmin及ADCmean、標(biāo)準(zhǔn)差及鑒別低分化與中高分化HCC的靈敏度及特異度,進(jìn)而計(jì)算真陽性(true positive,TP)、假陽性(false positive,F(xiàn)P)、假陰性(false negative,F(xiàn)N)和真陰性值(true negative,TN)的四格表數(shù)據(jù)[26-27]。
排除標(biāo)準(zhǔn):① 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);② 個(gè)案報(bào)告、評述、綜述或會(huì)議及實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)。
將檢索文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress去重后,由2名研究者獨(dú)自嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn),提取文獻(xiàn)的基本特征。所得數(shù)據(jù)至少復(fù)核3次。
采用診斷試驗(yàn)質(zhì)量評價(jià)工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies-2,QUADAS-2)量表14條標(biāo)準(zhǔn)[28]評價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量,由2名研究者獨(dú)立按“是”計(jì)1分、“不清楚”計(jì)0分、“否”計(jì)-1分進(jìn)行評價(jià)。
采用RevMan5.3及Meta-Disc1.4軟件分別對連續(xù)性數(shù)據(jù)及診斷性研究進(jìn)行匯總。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)及閾值性判斷;采用P值及I2值評判由非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性,I2>50%、P<0.05為研究間存在明顯異質(zhì)性,予隨機(jī)效應(yīng)模型合并,反之則固定效應(yīng)模型合并。合并連續(xù)性數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference,SMD),合并診斷性研究的各效應(yīng)指標(biāo),繪制總受試者工作特征(summary receiver operating characteristic,SROC)曲線,計(jì)算曲線下面積(area under curve,AUC)及Q*值。利用靈敏性分析探究各研究合并結(jié)果的穩(wěn)定性及可靠性。采用stata12軟件繪制漏斗圖,判斷是否存在發(fā)表偏倚。
經(jīng)檢索獲得文獻(xiàn)968篇,用NoteExpress軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)54篇,閱讀文題、摘要初篩排除863篇(不相干文獻(xiàn)829篇,病例報(bào)告9篇,綜述4篇,會(huì)議論文21篇),通過閱讀全文排除33篇(不符合納入標(biāo)準(zhǔn)),最終納入18篇[5-22]文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析,共1 807例HCC(高分化329例,中分化1 048例,低分化430例)。納入研究的基本特征及質(zhì)量評價(jià)見表1,鑒別低分化與中高分化HCC的診斷參數(shù)見表2。
表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價(jià)
表2 ADC值鑒別低分化與中高分化HCC的診斷參數(shù)
2.2.1 閾值效應(yīng)判斷
本研究中,根據(jù)Spearman相關(guān)系數(shù)r及P值,5項(xiàng)研究[7-8,14-16]涉及ADCmin(r=0.500,P=0.391),14項(xiàng)研究[6,9-13,16-22]涉及ADCmean(r=0.252,P=0.384),均提示不存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。
2.2.2 異質(zhì)性檢驗(yàn)
連續(xù)性數(shù)據(jù)以ADCmean的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差SMD進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),高分化vs中分化(I2=90%),高分化vs低分化(I2=89%),中分化vs低分化(I2=55%),提示存在較高異質(zhì)性,予隨機(jī)效應(yīng)模型合并。診斷性研究以診斷比值比進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),ADCmean的各研究提示存在一定異質(zhì)性(I2=62.1%),予隨機(jī)效應(yīng)模型合并,ADCmin的各研究無明顯異質(zhì)性(I2=0%),予固定效應(yīng)模型合并。
2.2.3 匯總診斷效應(yīng)指標(biāo)
高分化vs中分化(SMD=1.18;95% CI:0.71~1.65),高分化vs低分化(SMD=2.19;95% CI:1.60~2.79),中分化vs低分化(SMD=1.03;95% CI:0.83~1.23),組間兩者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01,圖1)。合并及比較ADCmean、ADCmin術(shù)前定量預(yù)測低分化HCC的診斷效能,詳見表3及圖2,組間行Mann-Whitney U檢驗(yàn)。
圖1 ADCmean術(shù)前鑒別高中低分化HCC的森林圖
圖2 SROC曲線
表3 ADC值術(shù)前定量預(yù)測低分化HCC的各效應(yīng)指標(biāo)
結(jié)果顯示高分化vs低分化、中分化vs低分化結(jié)果穩(wěn)定,而高分化vs中分化研究中,江婷等[5]、Jiang等[22]兩項(xiàng)研究對結(jié)果的穩(wěn)定性造成影響,去掉該兩項(xiàng)研究后,高分化vs中分化結(jié)果穩(wěn)定可靠,合并SMD為0.98(95% CI:0.57~1.39;Z=4.77,P<0.000 01)。
以Deek’s漏斗圖判斷各研究是否存在發(fā)表偏倚,ADCmean和ADCmin術(shù)前定量預(yù)測低分化肝細(xì)胞癌的Deek’s漏斗圖P=0.769和P=0.433(圖3A、B),結(jié)果均不存在發(fā)表偏倚。
圖3 Deeks漏斗圖
HCC是當(dāng)前世界致命性最常見的惡性腫瘤,準(zhǔn)確的術(shù)前病理學(xué)分級對預(yù)后預(yù)測至關(guān)重要[29]。近年來,國內(nèi)外諸多研究[5-25]通過磁共振ADC值對HCC組織學(xué)病理分級進(jìn)行術(shù)前定量預(yù)測,各研究診斷效能不盡相同,部分研究[7,14-16]結(jié)果顯示ADCmean與ADCmin在術(shù)前定量預(yù)測低分化HCC診斷效能的優(yōu)劣上存在爭議,故筆者通過meta分析,匯總多個(gè)原始研究結(jié)果,擴(kuò)大樣本量,客觀綜合評價(jià)其診斷價(jià)值。
本研究綜合數(shù)據(jù)表明,首先,高分化HCC的ADCmean明顯高于中低分化,中分化HCC的ADCmean明顯高于低分化,且組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明ADCmean與HCC的高、中、低分化程度正相關(guān),各組間SMD的95% CI明顯遠(yuǎn)離0參考線,且組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明ADCmean對其鑒別價(jià)值較大。ADC值表示活體中水分子的彌散系數(shù),而HCC的分化程度取決于腫瘤細(xì)胞異型性、密度及核質(zhì)比等,分化程度越低,水分子彌散受到抑制越明顯,ADC值就越低[30]。其次,SROC曲線AUC是綜合評價(jià)診斷準(zhǔn)確度的最佳指標(biāo),而本研究ADCmean與ADCmin術(shù)前診斷低分化HCC的SROC曲線AUC表明兩者均具有較高的診斷效能,雖然ADCmean的SROC曲線AUC數(shù)值較大,但兩者診斷效能相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.170,P=0.865);本研究ADCmean具有約16%的漏診率及19%的誤診率,較Li等[16]、Nishie等[12]、羅寧等[10]研究的漏診率及誤診率均有所好轉(zhuǎn),分析原因可能為ADC值測量時(shí)感興趣區(qū)不同,這可能提示在今后研究中,特定范圍的感興趣區(qū)及反映瘤體實(shí)性成分的ADC值,可能對其診斷效能的提高會(huì)更有幫助。最后,Lee等[31]、王亞婷等[7]、Nakanishi等[14]研究者認(rèn)為ADCmin在預(yù)測肝癌組織學(xué)病理分級的診斷價(jià)值要明顯優(yōu)于ADCmean,而本研究ADCmean與ADCmin術(shù)前診斷低分化HCC的合并靈敏度分別為0.84和0.81,特異度分別為0.81和0.67,相比于ADCmin,ADCmean術(shù)前診斷低分化HCC的合并靈敏度及特異度更優(yōu),但兩者差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與Li等[16]的研究結(jié)果相仿。
本研究Spearman相關(guān)系數(shù)提示不存在閾值效應(yīng),采用Deeks漏斗圖分別檢測ADCmean與ADCmin各研究是否具有發(fā)表偏倚,結(jié)果均不存在發(fā)表偏倚(P>0.1),表明納入研究可信度高。靈敏性分析示高分化vs中分化研究中,江婷等[5]、Jiang等[22]兩項(xiàng)研究對結(jié)果的穩(wěn)定性造成影響,去掉該兩項(xiàng)研究后,高分化vs中分化結(jié)果穩(wěn)定,分析原因可能是江婷等[5]、Jiang等[22]分別在2015及2017年發(fā)表同一類型的研究,導(dǎo)致同一患者或陽性結(jié)果的重復(fù)發(fā)表,影響了結(jié)果的穩(wěn)定性。本研究存在一定的局限:① 納入的研究只有1篇為前瞻性研究,大多為回顧性研究,一定程度上增加混淆偏倚的風(fēng)險(xiǎn);② 納入的研究尚不能分析ADC值鑒別高、中及低分化HCC各級的診斷閾值,這也可能將是隨磁共振成像軟硬件技術(shù)的不斷發(fā)展及今后大樣本、多中心的前瞻性定量設(shè)計(jì)的研究方向之一。
總之,ADCmean及ADCmin術(shù)前定量預(yù)測低分化HCC均具有較高的診斷效能,但兩者的診斷價(jià)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;ADCmean與HCC組織學(xué)病理分化程度正相關(guān),可作為一種術(shù)前無創(chuàng)性定量預(yù)測HCC組織學(xué)病理學(xué)分級的重要手段。