王鑫超 ，崔曹哲 ，胡奕奕 ，李肖萌 ，孟霞霞 ，武志芳

1. 山西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，山西 太原 030001；

2. 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，山西 太原 030001；

3. 分子影像精準(zhǔn)診療省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，山西 太原 030001

肺癌是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中80%以上為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）［1-2］。早期肺癌通常無明顯癥狀，只有26%的患者在Ⅰ期或Ⅱ期被確診；不同肺癌分期患者生存情況亦不同，Ⅰ期患者的5年相對生存率為57%，而Ⅳ期患者下降到4%，此外大多數(shù)國家肺癌患者確診后的5年相對生存率僅為10%～20%［3-4］。肺癌的治療前分期、分型及分化程度等與手術(shù)方式的選擇、治療方案的制訂及患者的生存預(yù)后密切相關(guān)。

目前正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/計算機體層成像（computed tomography，CT）顯像是肺癌診斷與分期的常用影像學(xué)方法之一［5］。臨床上常基于PET/CT圖像的定性視覺物理特征及相應(yīng)半定量指標(biāo)來區(qū)分良惡性病變［6］。自2012年荷蘭學(xué)者Lambin等［7］提出影像組學(xué)概念和方法，基于高通量數(shù)據(jù)的影像組學(xué)特征結(jié)合臨床、病理及基因等信息而構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型，被廣泛應(yīng)用于臨床診斷、療效評估、預(yù)后與生存估測等方面，極大地推動了大數(shù)據(jù)和人工智能在臨床診療中的應(yīng)用［7-9］。但是，影像組學(xué)特征維度提升導(dǎo)致的共線性和過擬合問題逐漸凸顯，而目前沒有明確標(biāo)準(zhǔn)來判斷何種模型或特征選擇方法在具體任務(wù)和數(shù)據(jù)類型中表現(xiàn)最好。因此，比較多種特征選擇方法以獲得更強魯棒性的模型至關(guān)重要［10］。

本研究擬從臨床早期NSCLC患者的PET/CT圖像中提取特定影像組學(xué)特征并與相關(guān)臨床資料結(jié)合，構(gòu)建患者3年總生存期（overall survival，OS）預(yù)測模型，探討不同影像組學(xué)特征選擇方法對模型效能的影響，以期為臨床提供提高生存預(yù)測效能的特征選擇方法。

1 資料和方法

1.1 研究對象

回顧并收集2017年3月—2018年9月進行治療前18F-脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）PET/CT檢查、并進行手術(shù)切除的早期NSCLC患者，依照美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期，Ⅰ期、Ⅱ期為臨床早期NSCLC患者［11-12］。收集患者臨床及影像學(xué)資料，包括年齡、性別、吸煙史、病理T分期、病理學(xué)分型、病理組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療方式和PET最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（the maximum standardized uptake value，SUVmax）。利用患者院內(nèi)電子病歷并結(jié)合電話隨訪，記錄患者首次確診NSCLC后診療及疾病進展情況，3年OS定義為患者首次確診為NSCLC至任何原因?qū)е碌乃劳龌螂S訪截止日期的時間。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 在治療前進行18F-FDG PET/CT全身掃描；② 術(shù)后病理學(xué)檢查明確為早期NSCLC。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 臨床數(shù)據(jù)不全；② 有其他惡性腫瘤病史；③ 多原發(fā)灶肺癌；④ PET/CT檢查前接受過抗腫瘤治療或手術(shù)切除。

1.2 18F-FDG PET/CT圖像采集

使用美國GE公司的Discovery MI PET/CT機進行掃描。掃描前，所有患者禁食至少6 h，患者靜脈注射2.96～3.70 MBq/kg18F-FDG，休息約60 min進行掃描（從顱頂至股骨中段）。CT采集參數(shù)：管電壓120 kV，管電流自動調(diào)為60～150 mA（x、y軸或z軸開啟自動調(diào)節(jié)），噪聲指數(shù)18.00，螺距0.984，旋轉(zhuǎn)速度0.5 s，層厚2.8 mm，探測器覆蓋范圍為40 mm。PET成像以3 min/床的List-mode模式（記錄每個重合事件的檢測時間及其空間坐標(biāo)的采集模式）進行全身采集。軸向視野25 mm，矩陣256×256。

1.3 圖像分割及影像組學(xué)特征提取

本研究圖像分割由2名核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師（含1名高年資醫(yī)師）共同協(xié)商并利用3D Slicer版本4.4.0（https://www.slicer.org/）分別對PET和CT圖像逐層勾畫腫瘤感興趣區(qū)（region of interest，ROI），CT于肺窗上手動勾畫；PET采用SUVmax的41%進行閾值法半自動勾畫。利用MATLAB進行特征提取，每個患者共提取72個特定影像組學(xué)特征包括形態(tài)特征（15個）、全局特征（5個）、拉普拉斯高斯特征（14個）、灰度共生矩陣特征（6個）、相鄰灰度差矩陣特征（15個）、灰度游程長度矩陣特征（6個）、灰度區(qū)域級矩陣特征（11個）。其中PET圖像特征33個，CT圖像特征39個。

形態(tài)特征通過計算幾何學(xué)特征以反映整個腫瘤的三維空間結(jié)構(gòu)，并對其進行量化研究；全局特征即一階統(tǒng)計學(xué)特征，根據(jù)ROI中不同坐標(biāo)點像素值，反映ROI整體的構(gòu)型特征；拉普拉斯高斯特征屬于濾波特征，使用不同高斯卷積濾波對圖像進行降噪處理后以拉普拉斯算子作為邊緣檢測算子提高算子對噪聲和離散點的魯棒性，反映圖像邊緣檢測的形態(tài)特征；灰度級變化特征反映圖像ROI空間亮度變化等局部特征，在PET圖像中可揭示腫瘤的代謝異質(zhì)性，在CT圖像中則可揭示腫瘤解剖學(xué)差異。

1.4 特征選擇與模型構(gòu)建

對上述影像組學(xué)特征進行歸一化處理。之后采用不同方式進行特征選擇：① 過濾式——互信息（mutual information，MI）算法。依據(jù)每個特征對患者生存狀態(tài)與生存時間的信息貢獻大小，以0.05為閾值分別進行特征篩選，最終在對生存狀態(tài)以及生存時間均有貢獻的特征中選取前5個的特征進入模型構(gòu)建。② 包裝式——遞歸特征消除（recursive feature elimination，RFE）算法。根據(jù)貪心算法原理，利用隨機森林分類器篩選特征，分別以生存狀態(tài)與生存時間為目標(biāo)，以5個特征為保留目標(biāo)，每次排除1個特征，經(jīng)過訓(xùn)練模型，依據(jù)代價函數(shù)計算結(jié)果對所有特征進行排序，依據(jù)排序結(jié)果，刪除影響最小的特征，最終選取5個特征進入模型構(gòu)建。③ 嵌入式——最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法。該算法通過構(gòu)建損失函數(shù)，將不重要的特征權(quán)重置為0，經(jīng)過10折交叉驗證，最終選取5個特征進入模型構(gòu)建，通過LASSO算法對特征進行篩選。④ 對于臨床和影像學(xué)資料，利用單因素Cox分析法，選取P＜0.20的特征進行分析［13］。分別構(gòu)建Cox比例風(fēng)險回歸模型并采用一致性指數(shù)（concordance index，C-index）評估4種模型的預(yù)測效能，并以生存結(jié)局為因變量，利用最高維特征根檢測模型自變量間共線性，評價何種特征選擇方法篩選特征所構(gòu)建模型的效果最好。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

利用R 4.1.1與SPSS 26.0分析數(shù)據(jù)。對于正態(tài)分布的定量資料采用Student t檢驗；對于非正態(tài)分布的定量資料，兩組間采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗；對于定性資料采用χ2檢驗比較組間差異；非正態(tài)分布的定量資料間相關(guān)分析采用Spearman分析；定量資料與生存結(jié)局間相關(guān)分析采用點二列相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料

本研究共收集符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的早期NSCLC患者98例并進行隨訪，其中17例患者失訪（失訪率12.3%），最終納入81例患者進行研究。其中60例（74.1%）生存、21例（25.9%）死亡，中位OS為28個月，患者中位年齡為63.0歲。具體情況見表1。

表1 81例NSCLC患者臨床及影像學(xué)資料

2.2 相關(guān)性分析

2.2.1 影像組學(xué)特征間的相關(guān)分析

對81例患者PET、CT圖像的影像組學(xué)特征進行特征間相關(guān)性分析并繪制熱圖（圖1），r＞0.50時認(rèn)為特征間可能存在共線性。結(jié)果顯示有Contrast與GLV（rs=0.546，P＜0.01）、Contrast與Variance（rs=0.504，P＜0.01）、entropy_4與uniformity_4（rs=-0.569，P＜0.01）、Contrast_2與Variance_2（rs=0.523，P＜0.01）、SumAverage_1與AutoCorrelation_1（rs=-0.531，P＜0.01）5對特征間可能存在共線性，在特征篩選中應(yīng)考慮以上變量之間的多重共線性對模型擬合的影響。

圖1 影像組學(xué)特征間相關(guān)性分析熱圖

2.2.2 影像組學(xué)特征間與生存結(jié)局的相關(guān)分析

對影像組學(xué)特征與患者生存結(jié)局進行相關(guān)性分析（表2），結(jié)果顯示，影像組學(xué)特征中形態(tài)特征、灰度級變化特征和拉普拉斯高斯特征中均有與生存結(jié)局相關(guān)的特征，且相關(guān)程度高于SUVmax與生存結(jié)局的相關(guān)程度（rpb=-0.006，P＞0.05）。

表2 影像組學(xué)特征與患者3年總生存結(jié)局的相關(guān)性分析（rpb）

2.3 特征選擇

本研究共采用MI算法、RFE算法、LASSO算法、單因素Cox分析4種方法進行特征選擇，LASSO算法對特征進行篩選的情況見圖2，4種方法的特征選取情況見表3。

表3 不同特征選取方法篩選特征情況

圖2 LASSO算法對特征進行篩選的情況

2.4 模型構(gòu)建

根據(jù)不同方法所篩選的特征構(gòu)建Cox回歸模型以預(yù)測NSCLC患者3年OS，通過自主采樣進行模型內(nèi)部交叉驗證并利用C-index評價模型的預(yù)測效果。結(jié)果顯示，以LASSO法篩選變量構(gòu)建的模型（C-index=0.83）預(yù)測能力最好，而以MI法篩選變量構(gòu)建的模型（C-index=0.59）預(yù)測能力最差；LASSO和RFE法篩選變量構(gòu)建模型預(yù)測能力優(yōu)于單純臨床因素構(gòu)建的模型（C-index=0.73）；最高維特征根越接近0，表明所篩選特征間存在共線性的可能越大，結(jié)果表明MI法無法避免特征共線性。對LASSO篩選變量構(gòu)建Cox模型繪制列線圖表明影像組學(xué)特征能夠作為預(yù)測變量進行模型構(gòu)建。具體評價效果見表4、圖3。

圖3 基于LASSO方法篩選特征所構(gòu)建Cox模型繪制的列線圖

表4 不同特征選取方法篩選所構(gòu)建Cox回歸模型C指數(shù)

3 討 論

隨著影像設(shè)備、人工智能以及大數(shù)據(jù)算法等不斷融合、發(fā)展，更多定量圖像特征被提取，使得醫(yī)學(xué)影像組學(xué)分析成為可能［14-15］。影像組學(xué)的不斷發(fā)展使其數(shù)據(jù)維度逐漸升高，而相同類別影像組學(xué)特征存在一定共線性，因此特征選擇變得越來越重要［10］。

目前影像組學(xué)特征的篩選方法共有過濾式、包裝式、嵌入式3種，但因研究目的和數(shù)據(jù)的差異，特征選擇以及模型構(gòu)建方法尚無法統(tǒng)一。目前有研究［16］基于不同原理構(gòu)建特征選擇方法，而Han等［17］、Dalal等［18］、Fontaine等［19］研究比較了不同特征選擇以及模型構(gòu)建方法的差異，但只是針對各自研究選取最佳組合。本研究在3種方法中各選取1種進行特征選擇，LASSO能夠有效地消除特征間的共線性，其選取的灰度級變化類特征能夠有效地預(yù)測患者生存，這與相關(guān)研究［20-21］結(jié)果相一致。影像組學(xué)特征可通過間接像素點的灰度變化來反映腫瘤內(nèi)部無法被人眼發(fā)現(xiàn)的特征，在生存分析上具有一定價值，但具體機制尚不清楚，因此本研究引入相關(guān)臨床資料一同用于生存預(yù)測。

本研究存在一定的不足：① 病例數(shù)有限，應(yīng)進一步擴大病例數(shù)，通過大樣本數(shù)據(jù)研究以及多中心數(shù)據(jù)進行外部驗證以得到更加穩(wěn)定、可靠的結(jié)果；② 對于呈現(xiàn)較高相關(guān)性的影像組學(xué)特征，應(yīng)繼續(xù)尋找篩選方法分析除共線性特征之外其余特征之間的交互作用，以進一步選取合適的特征進行模型構(gòu)建。

綜上，利用影像組學(xué)特征構(gòu)建模型之前，有必要分析不同圖像數(shù)據(jù)所提取特征間共線性及冗余度等，選擇多種特征選擇方法，經(jīng)比較選擇合適的特征并選擇聯(lián)合模型構(gòu)建方法，以提高模型效能，對臨床決策提供科學(xué)支持。