陳 雯 ，聶生東，宋少莉

1.復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學科，復(fù)旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學生物醫(yī)學影像研究中心，上海 200032；

3.上海分子影像探針工程技術(shù)研究中心，上海 200032；

4. 復(fù)旦大學核物理與離子束應(yīng)用教育部重點實驗室，上海 200433；

5.上海理工大學醫(yī)學影像工程研究所，上海 200093

影像組學分析是腫瘤影像學領(lǐng)域新興的分析技術(shù)，可從醫(yī)學圖像中挖掘醫(yī)師人眼不易感知的生物學特征以及與臨床問題密切關(guān)聯(lián)的各類影像學特征。以深度學習（deep learning，DL）為代表的人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)是目前醫(yī)學數(shù)據(jù)或影像分析中廣泛應(yīng)用的智能分析技術(shù)，可用于臨床診斷、治療及預(yù)后預(yù)測所涉及的各類影像分析任務(wù)。正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/計算機體層成像（computed tomography，CT）是臨床腫瘤領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用的成像方式，把功能與解剖結(jié)構(gòu)成像相結(jié)合，可反映與細胞壞死、缺氧等密切相關(guān)的形態(tài)與代謝信息，以非侵入的方式顯示腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性和治療引起的變化，為診斷提供補充信息。目前，基于AI技術(shù)的PET/CT影像組學已廣泛應(yīng)用于臨床，包括神經(jīng)疾?。?］、心血管疾?。?］和胰腺癌［3］等，有助于充分挖掘醫(yī)學圖像在疾病檢測、診斷和預(yù)后預(yù)測等方面的價值。例如，Ou等［4］初步評估了PET/CT影像學特征區(qū)分乳腺癌與乳腺淋巴瘤的能力。Li等［5］利用PET/CT影像學特征鑒別疑似復(fù)發(fā)性急性白血病患者的髓外病變。Kang等［6］納入381例手術(shù)切除的結(jié)直腸癌患者以確定PET/CT的影像學特征對患者風險分層的預(yù)后預(yù)測價值。然而，目前對PET/CT的研究分析中有關(guān)影像組學與AI的綜述仍相對較少。為了幫助腫瘤學領(lǐng)域醫(yī)師和醫(yī)學圖像分析領(lǐng)域的研究者進一步深化PET/CT影像組學分析的研究及臨床應(yīng)用，本文對PET/CT影像組學分析的已有研究進行整理及綜述。具體主要包括以下工作：① 概述影像組學分析的兩類主要研究思路與方法；② 概述PET/CT影像組學分析在臨床腫瘤領(lǐng)域的主要應(yīng)用及研究進展；③ 總結(jié)并展望目前該領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)及未來研究方向。

1 研究思路與方法

基于AI的PET/CT影像組學分析主要根據(jù)不同臨床任務(wù)對臨床回顧性數(shù)據(jù)進行定量化挖掘，以便構(gòu)建臨床問題的預(yù)測模型。根據(jù)實驗思路的不同，PET/CT影像組學分析可以分為兩大類。第一類方法基于傳統(tǒng)機器學習（machine learning，ML）而實現(xiàn)，主要包括3個步驟：首先，在手工標注或AI自動分割得到的PET/CT圖像的腫瘤區(qū)域中計算高通量影像學特征；其次，基于特征選擇技術(shù)從中選擇與臨床問題顯著相關(guān)的少量特征；最后，基于AI技術(shù)構(gòu)建臨床問題的預(yù)測模型。此類方法可以顯式地篩查出與臨床問題相關(guān)的關(guān)鍵因素并構(gòu)建預(yù)測模型。第二類方法基于目前流行的DL技術(shù)而實現(xiàn)，其自動完成臨床問題相關(guān)的特征選擇及預(yù)測模型的構(gòu)建，但是這類方法通常要求有較大的臨床回顧性數(shù)據(jù)集用于訓練，其特征選擇及預(yù)測模型構(gòu)建過程都是黑箱操作，難以理解及解釋。這兩類方法主要實現(xiàn)思路如圖1所示?；趥鹘y(tǒng)ML的影像組學通過高通量特征提取和統(tǒng)計學方法分析PET/CT中腫瘤的影像學特征，其包括預(yù)處理、分割、特征提取與優(yōu)化、統(tǒng)計學分析與建模共4個步驟。分割是提取特征的前提。特征提取與優(yōu)化旨在獲得用于建模的最佳特征集。分類、回歸（聚類分析、支持向量機等）、時間相關(guān)模型（Kaplan-Meier生存曲線、Cox比例風險等）是臨床所建預(yù)測模型的三大常見類型?；贒L的影像組學無須精確分割腫瘤區(qū)域、無需根據(jù)先驗知識預(yù)先定義高通量特征集合。臨床問題相關(guān)的關(guān)鍵特征可利用不同的DL網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)自動提取與優(yōu)化。基于這些特征，網(wǎng)絡(luò)可用黑箱預(yù)測模型直接進行分析和決策，或者基于這些特征及不同的傳統(tǒng)ML分類器（如支持向量機、隨機森林或決策樹等）構(gòu)建預(yù)測模型，作出分類、決策。為了更有效地提取臨床任務(wù)的所有相關(guān)特征，有時會把來自于傳統(tǒng)影像組學的特征及來自于DL技術(shù)的特征進行組合，用于DL分類或傳統(tǒng)ML技術(shù)的分類決策，這會進一步改善分析結(jié)果。

圖1 PET/CT影像組學的研究思路

2 臨床研究進展

我們將圍繞腫瘤檢測、腫瘤診斷、腫瘤治療及預(yù)后評估等不同的臨床任務(wù)，對PET/CT影像組學在臨床上的應(yīng)用分別予以介紹。

2.1 疾病檢測

有研究［7］從268例肺癌篩查人群的CT、薄層CT、PET和PET/CT圖像中提取4 338個病灶特征，用最小絕對收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）方法篩選出4個影像學特征，采用多變量logistic回歸建立了一種基于影像學特征與人工診斷相結(jié)合的影像組學預(yù)測列線圖，以降低PET/CT在篩查中的假陽性率。其結(jié)果，與人工診斷相比，該方案可在不影響診斷準確度的前提下降低71.4%的假陽性，且受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）高達0.92，體現(xiàn)了傳統(tǒng)ML影像組學降低PET/CT肺癌篩查假陽性的潛力，也揭示了臨床經(jīng)驗作為改進影像組學診斷方法的重要性。但仍需嘗試評估納入其他臨床信息是否會提高該方案的性能，繼續(xù)納入多中心研究來建立影像組學和臨床經(jīng)驗之間的理論聯(lián)系。

為開發(fā)獨立的淋巴瘤檢測工具，Weisman等［8］通過5折交叉驗證訓練了基于多分辨率路徑的三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（three-dimensional convolutional neural network，3D CNN）集成框架，證明了使用3D CNN在淋巴瘤患者的全身PET/CT圖像上自動識別病變淋巴結(jié)的可行性。這項初步回顧性工作顯示，在一組90例成年淋巴瘤患者中，不依賴任何病變攝取的先驗假設(shè)下，3D CNN的檢測性能幾乎可與2名核醫(yī)學科醫(yī)師相媲美，中位檢測靈敏度為85%。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)3D CNN在識別高攝取、大病灶、膈上病變時表現(xiàn)更好，并使用了來自不同成像中心的數(shù)據(jù)對模型進行訓練和測試。但3D CNN尚不能區(qū)分棕色脂肪組織與淋巴結(jié)的攝取。

大量地收集醫(yī)療數(shù)據(jù)并進行手工標注通常難以實現(xiàn)。但無論選擇傳統(tǒng)ML還是DL影像組學都應(yīng)盡量采用多中心外部測試集驗證與評估。同時，不能忽視數(shù)據(jù)標準化對多中心研究的影響。建立統(tǒng)一的PET/CT采集協(xié)議或開發(fā)新穎的標準化方法對增強模型的魯棒性和泛化能力至關(guān)重要。

2.2 智能診斷

針對頭頸部疾病，Zhou等［9］提出了一種多目標影像組學與3D CNN相結(jié)合的混合模型預(yù)測頭頸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。該模型的準確度高達88%，優(yōu)于傳統(tǒng)ML影像組學與3D CNN。但無論是基于傳統(tǒng)ML還是DL算法，59例樣本都極易出現(xiàn)模型不穩(wěn)定的可能。若引入遷移學習可望構(gòu)建更可靠的DL模型，制訂更好的個體化治療計劃、實現(xiàn)放射治療中更好的控制和更低的毒性。Giovanella等［10］入組78例細胞性質(zhì)不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，對每個病變進行體積分割后提取4個PET指標和107個影像學特征，合并甲狀腺激素指標，采用logistic回歸建立多參數(shù)模型預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性（靈敏度、特異度及準確度分別為63%、76%及72%）。雖然該研究第一次在細胞性質(zhì)不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)模型中整合了紋理特征和PET指標，但該研究缺少明確的指南指導(dǎo)，并且該發(fā)現(xiàn)不適用于小于10 mm的結(jié)節(jié)。此外，入組病例存在較大的類不平衡，有必要進一步在大樣本前瞻性研究中進行驗證。

關(guān)于胸部病變，Xu等［11］基于傳統(tǒng)ML影像組學探討了PET/CT圖像特征對乳腺癌分子分型的預(yù)測價值。Han等［12］分別采用傳統(tǒng)ML和DL影像組學方法，回顧并分析867例肺腺癌和552例肺鱗狀癌患者，從每個腫瘤中共提取傳統(tǒng)影像和深度特征688個，采用10種特征選擇技術(shù)、10種ML模型和VGG16算法構(gòu)建最優(yōu)鑒別診斷模型。研究結(jié)果顯示PET/CT紋理特征在識別肺癌亞型方面表現(xiàn)出色，VGG16 模型（AUC為0.903，準確度為84.1%）性能優(yōu)于傳統(tǒng)ML影像組學方法。然而，較小的樣本量、單一的PET/CT掃描設(shè)備是顯而易見的缺憾。若分別從PET和CT圖像中提取紋理特征，合并后再建立模型，或許能獲得更好的結(jié)果。

對于血液相關(guān)疾病，Kong等［13］采用傳統(tǒng)ML影像組學從PET/CT中提取并選擇了13個特征以鑒別原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤與多形性膠質(zhì)母細胞瘤，模型AUC可達0.971～0.998，為患者術(shù)前無創(chuàng)診斷提供了輔助信息。但研究樣本僅77例，且缺乏獨立隊列的驗證評估以證實這一研究結(jié)論。未來希望同時考慮有關(guān)治療方案變化導(dǎo)致的治療后變化的信息以探索當前發(fā)現(xiàn)的預(yù)后價值，繼續(xù)嘗試與其他原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤或疾病進行鑒別。

上述例子中不少研究存在數(shù)據(jù)類不平衡問題，雖然有少數(shù)類別數(shù)據(jù)擴增、不同子抽樣方法等補償手段，但這仍是醫(yī)療領(lǐng)域一個未解決的問題。在醫(yī)學數(shù)據(jù)標注方面，不同專家的注釋往往存在差異，其大小取決于目標任務(wù)的難度。目前還不確定影像組學模型是否會受到標簽一致性的限制。此外，傳統(tǒng)ML提取的特征較為依賴專家的先驗知識，需要手工勾畫、手工提取和手工調(diào)優(yōu)，還需采用類內(nèi)相關(guān)系數(shù)、弗里德曼檢驗等方法進一步評估穩(wěn)定性。盡管與深層特征的特征級別融合可確保特征的異質(zhì)性，并提高模型魯棒性與精度，但關(guān)于混合特征排序或組合的進一步研究工作還有待開展。

2.3 治療及預(yù)后評估

預(yù)后生存方面，Brown等［14］發(fā)現(xiàn)，使用LIFEx軟件從肛門鱗癌患者的治療前PET/CT中提取的影像學特征可能比傳統(tǒng)的分期參數(shù)實現(xiàn)更好的無進展生存預(yù)后預(yù)測，但仍需外部驗證確保結(jié)果的可重復(fù)性，以便在常規(guī)治療中獲益。Gu等［15］開發(fā)了一種端到端的多模態(tài)DL影像組學模型（AUC為0.842），其具有2個分支分別處理PET和CT，可從預(yù)處理的多模態(tài)PET/CT中提取深層特征，并使用衍生特征預(yù)測晚期鼻咽癌患者5年無進展生存期。然而這兩項研究所提取特征的詳細直觀解釋仍是一個謎，與遺傳模式之間的關(guān)系也尚未確定。迫切需要建立影像組學和臨床經(jīng)驗之間的理論聯(lián)系，加深對影像組學的認識，并發(fā)現(xiàn)新的原理。

治療方案與療效評估方面，Liu等［16］回顧并研究了兩家醫(yī)院中148例肺腺癌患者PET/CT圖像，從腫瘤區(qū)域提取1 570個圖像特征，建立傳統(tǒng)ML分類模型識別基因突變亞型，以此判斷患者接受靶向治療的必要性。Li等［17］認為，PET/CT影像學預(yù)測指標優(yōu)于從侵入性活檢獲得的組織病理學參數(shù)。該研究納入100例接受新輔助化療的乳腺癌患者，提取2 210項PET/CT特征，采用多元隨機森林構(gòu)建了一個AUC高達0.985的預(yù)測治療反應(yīng)的模型。然而大量有既往病史的乳腺癌患者或轉(zhuǎn)移（疑似或確診）患者被排除在外，可用數(shù)據(jù)太少。無論是在同一腫瘤內(nèi)，還是在許多亞型中，招募更大的患者群體將有利于評估乳腺癌患者進展的風險和對化療及放療的反應(yīng)。

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面，Bizzego等［18］設(shè)計了一種用于自動圖像解釋的AI框架預(yù)測患者頭頸部局部復(fù)發(fā)。該研究一方面基于ML算法提取CT、PET特征，另一方面由兩個并行級聯(lián)CNN提取深度特征，最后將兩種特征合并用以構(gòu)建模型（靈敏度、特異度及準確度分別為67.0%、91.0%及94.0%）。Li等［19］探討了經(jīng)PET/CT掃描的原發(fā)腫瘤、瘤周區(qū)域與早期子宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。結(jié)果顯示，基于傳統(tǒng)ML提取的圖像特征與盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，并能夠預(yù)測患者E-鈣黏蛋白表達，為今后子宮頸癌靶向藥物開發(fā)提供了新的依據(jù)。

綜上，越來越多的研究者同時采用傳統(tǒng)ML和DL方法進行影像組學的相關(guān)分析與建模。既可以分別基于ML和DL訓練模型，在輸出前采用軟投票（求平均）、硬投票（少數(shù)服從多數(shù)）和自適應(yīng)投票（基于每個模型的重要性權(quán)重）融合預(yù)測結(jié)果以作出最終決策；也可合并DL提取的深度特征和傳統(tǒng)ML提取的手工影像學特征，優(yōu)化后減輕特征空間中的冗余，輸入分類器建模獲得最終分類結(jié)果，這樣既可受益于多種輸入的信息互補，又能保證臨床研究的高質(zhì)量性。

3 總結(jié)與展望

基于AI技術(shù)的PET/CT的影像組學在醫(yī)學成像和個性化診療之間架起了橋梁。目前研究多為單中心回顧性分析，還需多中心大規(guī)模且高質(zhì)量標簽的前瞻性隊列研究進一步驗證。此外，PET/CT中瘤內(nèi)異質(zhì)性特征及其生物學基礎(chǔ)之間的關(guān)系仍有待闡明。未來我們需要重點關(guān)注圖像采集標準化、特征穩(wěn)定與計算、統(tǒng)計學分析與外部驗證、多源數(shù)據(jù)融合，AI算法選擇、傳輸與存儲設(shè)備等技術(shù)進步，深入系統(tǒng)地開展醫(yī)學影像領(lǐng)域的多維組學研究，為更快地推進臨床個體化精準治療奠定基礎(chǔ)。