陳 雯 ，聶生東，宋少莉

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)影像研究中心，上海 200032；

3.上海分子影像探針工程技術(shù)研究中心，上海 200032；

4. 復(fù)旦大學(xué)核物理與離子束應(yīng)用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433；

5.上海理工大學(xué)醫(yī)學(xué)影像工程研究所，上海 200093

影像組學(xué)分析是腫瘤影像學(xué)領(lǐng)域新興的分析技術(shù)，可從醫(yī)學(xué)圖像中挖掘醫(yī)師人眼不易感知的生物學(xué)特征以及與臨床問(wèn)題密切關(guān)聯(lián)的各類影像學(xué)特征。以深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）為代表的人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)是目前醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)或影像分析中廣泛應(yīng)用的智能分析技術(shù)，可用于臨床診斷、治療及預(yù)后預(yù)測(cè)所涉及的各類影像分析任務(wù)。正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）是臨床腫瘤領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用的成像方式，把功能與解剖結(jié)構(gòu)成像相結(jié)合，可反映與細(xì)胞壞死、缺氧等密切相關(guān)的形態(tài)與代謝信息，以非侵入的方式顯示腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性和治療引起的變化，為診斷提供補(bǔ)充信息。目前，基于AI技術(shù)的PET/CT影像組學(xué)已廣泛應(yīng)用于臨床，包括神經(jīng)疾?。?］、心血管疾病［2］和胰腺癌［3］等，有助于充分挖掘醫(yī)學(xué)圖像在疾病檢測(cè)、診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)等方面的價(jià)值。例如，Ou等［4］初步評(píng)估了PET/CT影像學(xué)特征區(qū)分乳腺癌與乳腺淋巴瘤的能力。Li等［5］利用PET/CT影像學(xué)特征鑒別疑似復(fù)發(fā)性急性白血病患者的髓外病變。Kang等［6］納入381例手術(shù)切除的結(jié)直腸癌患者以確定PET/CT的影像學(xué)特征對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)分層的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。然而，目前對(duì)PET/CT的研究分析中有關(guān)影像組學(xué)與AI的綜述仍相對(duì)較少。為了幫助腫瘤學(xué)領(lǐng)域醫(yī)師和醫(yī)學(xué)圖像分析領(lǐng)域的研究者進(jìn)一步深化PET/CT影像組學(xué)分析的研究及臨床應(yīng)用，本文對(duì)PET/CT影像組學(xué)分析的已有研究進(jìn)行整理及綜述。具體主要包括以下工作：① 概述影像組學(xué)分析的兩類主要研究思路與方法；② 概述PET/CT影像組學(xué)分析在臨床腫瘤領(lǐng)域的主要應(yīng)用及研究進(jìn)展；③ 總結(jié)并展望目前該領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)及未來(lái)研究方向。

1 研究思路與方法

基于AI的PET/CT影像組學(xué)分析主要根據(jù)不同臨床任務(wù)對(duì)臨床回顧性數(shù)據(jù)進(jìn)行定量化挖掘，以便構(gòu)建臨床問(wèn)題的預(yù)測(cè)模型。根據(jù)實(shí)驗(yàn)思路的不同，PET/CT影像組學(xué)分析可以分為兩大類。第一類方法基于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）而實(shí)現(xiàn)，主要包括3個(gè)步驟：首先，在手工標(biāo)注或AI自動(dòng)分割得到的PET/CT圖像的腫瘤區(qū)域中計(jì)算高通量影像學(xué)特征；其次，基于特征選擇技術(shù)從中選擇與臨床問(wèn)題顯著相關(guān)的少量特征；最后，基于AI技術(shù)構(gòu)建臨床問(wèn)題的預(yù)測(cè)模型。此類方法可以顯式地篩查出與臨床問(wèn)題相關(guān)的關(guān)鍵因素并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。第二類方法基于目前流行的DL技術(shù)而實(shí)現(xiàn)，其自動(dòng)完成臨床問(wèn)題相關(guān)的特征選擇及預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建，但是這類方法通常要求有較大的臨床回顧性數(shù)據(jù)集用于訓(xùn)練，其特征選擇及預(yù)測(cè)模型構(gòu)建過(guò)程都是黑箱操作，難以理解及解釋。這兩類方法主要實(shí)現(xiàn)思路如圖1所示。基于傳統(tǒng)ML的影像組學(xué)通過(guò)高通量特征提取和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析PET/CT中腫瘤的影像學(xué)特征，其包括預(yù)處理、分割、特征提取與優(yōu)化、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析與建模共4個(gè)步驟。分割是提取特征的前提。特征提取與優(yōu)化旨在獲得用于建模的最佳特征集。分類、回歸（聚類分析、支持向量機(jī)等）、時(shí)間相關(guān)模型（Kaplan-Meier生存曲線、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)等）是臨床所建預(yù)測(cè)模型的三大常見(jiàn)類型?；贒L的影像組學(xué)無(wú)須精確分割腫瘤區(qū)域、無(wú)需根據(jù)先驗(yàn)知識(shí)預(yù)先定義高通量特征集合。臨床問(wèn)題相關(guān)的關(guān)鍵特征可利用不同的DL網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)自動(dòng)提取與優(yōu)化?；谶@些特征，網(wǎng)絡(luò)可用黑箱預(yù)測(cè)模型直接進(jìn)行分析和決策，或者基于這些特征及不同的傳統(tǒng)ML分類器（如支持向量機(jī)、隨機(jī)森林或決策樹(shù)等）構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，作出分類、決策。為了更有效地提取臨床任務(wù)的所有相關(guān)特征，有時(shí)會(huì)把來(lái)自于傳統(tǒng)影像組學(xué)的特征及來(lái)自于DL技術(shù)的特征進(jìn)行組合，用于DL分類或傳統(tǒng)ML技術(shù)的分類決策，這會(huì)進(jìn)一步改善分析結(jié)果。

圖1 PET/CT影像組學(xué)的研究思路

2 臨床研究進(jìn)展

我們將圍繞腫瘤檢測(cè)、腫瘤診斷、腫瘤治療及預(yù)后評(píng)估等不同的臨床任務(wù)，對(duì)PET/CT影像組學(xué)在臨床上的應(yīng)用分別予以介紹。

2.1 疾病檢測(cè)

有研究［7］從268例肺癌篩查人群的CT、薄層CT、PET和PET/CT圖像中提取4 338個(gè)病灶特征，用最小絕對(duì)收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）方法篩選出4個(gè)影像學(xué)特征，采用多變量logistic回歸建立了一種基于影像學(xué)特征與人工診斷相結(jié)合的影像組學(xué)預(yù)測(cè)列線圖，以降低PET/CT在篩查中的假陽(yáng)性率。其結(jié)果，與人工診斷相比，該方案可在不影響診斷準(zhǔn)確度的前提下降低71.4%的假陽(yáng)性，且受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）高達(dá)0.92，體現(xiàn)了傳統(tǒng)ML影像組學(xué)降低PET/CT肺癌篩查假陽(yáng)性的潛力，也揭示了臨床經(jīng)驗(yàn)作為改進(jìn)影像組學(xué)診斷方法的重要性。但仍需嘗試評(píng)估納入其他臨床信息是否會(huì)提高該方案的性能，繼續(xù)納入多中心研究來(lái)建立影像組學(xué)和臨床經(jīng)驗(yàn)之間的理論聯(lián)系。

為開(kāi)發(fā)獨(dú)立的淋巴瘤檢測(cè)工具，Weisman等［8］通過(guò)5折交叉驗(yàn)證訓(xùn)練了基于多分辨率路徑的三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（three-dimensional convolutional neural network，3D CNN）集成框架，證明了使用3D CNN在淋巴瘤患者的全身PET/CT圖像上自動(dòng)識(shí)別病變淋巴結(jié)的可行性。這項(xiàng)初步回顧性工作顯示，在一組90例成年淋巴瘤患者中，不依賴任何病變攝取的先驗(yàn)假設(shè)下，3D CNN的檢測(cè)性能幾乎可與2名核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師相媲美，中位檢測(cè)靈敏度為85%。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)3D CNN在識(shí)別高攝取、大病灶、膈上病變時(shí)表現(xiàn)更好，并使用了來(lái)自不同成像中心的數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行訓(xùn)練和測(cè)試。但3D CNN尚不能區(qū)分棕色脂肪組織與淋巴結(jié)的攝取。

大量地收集醫(yī)療數(shù)據(jù)并進(jìn)行手工標(biāo)注通常難以實(shí)現(xiàn)。但無(wú)論選擇傳統(tǒng)ML還是DL影像組學(xué)都應(yīng)盡量采用多中心外部測(cè)試集驗(yàn)證與評(píng)估。同時(shí)，不能忽視數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)多中心研究的影響。建立統(tǒng)一的PET/CT采集協(xié)議或開(kāi)發(fā)新穎的標(biāo)準(zhǔn)化方法對(duì)增強(qiáng)模型的魯棒性和泛化能力至關(guān)重要。

2.2 智能診斷

針對(duì)頭頸部疾病，Zhou等［9］提出了一種多目標(biāo)影像組學(xué)與3D CNN相結(jié)合的混合模型預(yù)測(cè)頭頸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。該模型的準(zhǔn)確度高達(dá)88%，優(yōu)于傳統(tǒng)ML影像組學(xué)與3D CNN。但無(wú)論是基于傳統(tǒng)ML還是DL算法，59例樣本都極易出現(xiàn)模型不穩(wěn)定的可能。若引入遷移學(xué)習(xí)可望構(gòu)建更可靠的DL模型，制訂更好的個(gè)體化治療計(jì)劃、實(shí)現(xiàn)放射治療中更好的控制和更低的毒性。Giovanella等［10］入組78例細(xì)胞性質(zhì)不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，對(duì)每個(gè)病變進(jìn)行體積分割后提取4個(gè)PET指標(biāo)和107個(gè)影像學(xué)特征，合并甲狀腺激素指標(biāo)，采用logistic回歸建立多參數(shù)模型預(yù)測(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性（靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度分別為63%、76%及72%）。雖然該研究第一次在細(xì)胞性質(zhì)不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)模型中整合了紋理特征和PET指標(biāo)，但該研究缺少明確的指南指導(dǎo)，并且該發(fā)現(xiàn)不適用于小于10 mm的結(jié)節(jié)。此外，入組病例存在較大的類不平衡，有必要進(jìn)一步在大樣本前瞻性研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

關(guān)于胸部病變，Xu等［11］基于傳統(tǒng)ML影像組學(xué)探討了PET/CT圖像特征對(duì)乳腺癌分子分型的預(yù)測(cè)價(jià)值。Han等［12］分別采用傳統(tǒng)ML和DL影像組學(xué)方法，回顧并分析867例肺腺癌和552例肺鱗狀癌患者，從每個(gè)腫瘤中共提取傳統(tǒng)影像和深度特征688個(gè)，采用10種特征選擇技術(shù)、10種ML模型和VGG16算法構(gòu)建最優(yōu)鑒別診斷模型。研究結(jié)果顯示PET/CT紋理特征在識(shí)別肺癌亞型方面表現(xiàn)出色，VGG16 模型（AUC為0.903，準(zhǔn)確度為84.1%）性能優(yōu)于傳統(tǒng)ML影像組學(xué)方法。然而，較小的樣本量、單一的PET/CT掃描設(shè)備是顯而易見(jiàn)的缺憾。若分別從PET和CT圖像中提取紋理特征，合并后再建立模型，或許能獲得更好的結(jié)果。

對(duì)于血液相關(guān)疾病，Kong等［13］采用傳統(tǒng)ML影像組學(xué)從PET/CT中提取并選擇了13個(gè)特征以鑒別原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤與多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，模型AUC可達(dá)0.971～0.998，為患者術(shù)前無(wú)創(chuàng)診斷提供了輔助信息。但研究樣本僅77例，且缺乏獨(dú)立隊(duì)列的驗(yàn)證評(píng)估以證實(shí)這一研究結(jié)論。未來(lái)希望同時(shí)考慮有關(guān)治療方案變化導(dǎo)致的治療后變化的信息以探索當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的預(yù)后價(jià)值，繼續(xù)嘗試與其他原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤或疾病進(jìn)行鑒別。

上述例子中不少研究存在數(shù)據(jù)類不平衡問(wèn)題，雖然有少數(shù)類別數(shù)據(jù)擴(kuò)增、不同子抽樣方法等補(bǔ)償手段，但這仍是醫(yī)療領(lǐng)域一個(gè)未解決的問(wèn)題。在醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)標(biāo)注方面，不同專家的注釋往往存在差異，其大小取決于目標(biāo)任務(wù)的難度。目前還不確定影像組學(xué)模型是否會(huì)受到標(biāo)簽一致性的限制。此外，傳統(tǒng)ML提取的特征較為依賴專家的先驗(yàn)知識(shí)，需要手工勾畫(huà)、手工提取和手工調(diào)優(yōu)，還需采用類內(nèi)相關(guān)系數(shù)、弗里德曼檢驗(yàn)等方法進(jìn)一步評(píng)估穩(wěn)定性。盡管與深層特征的特征級(jí)別融合可確保特征的異質(zhì)性，并提高模型魯棒性與精度，但關(guān)于混合特征排序或組合的進(jìn)一步研究工作還有待開(kāi)展。

2.3 治療及預(yù)后評(píng)估

預(yù)后生存方面，Brown等［14］發(fā)現(xiàn)，使用LIFEx軟件從肛門(mén)鱗癌患者的治療前PET/CT中提取的影像學(xué)特征可能比傳統(tǒng)的分期參數(shù)實(shí)現(xiàn)更好的無(wú)進(jìn)展生存預(yù)后預(yù)測(cè)，但仍需外部驗(yàn)證確保結(jié)果的可重復(fù)性，以便在常規(guī)治療中獲益。Gu等［15］開(kāi)發(fā)了一種端到端的多模態(tài)DL影像組學(xué)模型（AUC為0.842），其具有2個(gè)分支分別處理PET和CT，可從預(yù)處理的多模態(tài)PET/CT中提取深層特征，并使用衍生特征預(yù)測(cè)晚期鼻咽癌患者5年無(wú)進(jìn)展生存期。然而這兩項(xiàng)研究所提取特征的詳細(xì)直觀解釋仍是一個(gè)謎，與遺傳模式之間的關(guān)系也尚未確定。迫切需要建立影像組學(xué)和臨床經(jīng)驗(yàn)之間的理論聯(lián)系，加深對(duì)影像組學(xué)的認(rèn)識(shí)，并發(fā)現(xiàn)新的原理。

治療方案與療效評(píng)估方面，Liu等［16］回顧并研究了兩家醫(yī)院中148例肺腺癌患者PET/CT圖像，從腫瘤區(qū)域提取1 570個(gè)圖像特征，建立傳統(tǒng)ML分類模型識(shí)別基因突變亞型，以此判斷患者接受靶向治療的必要性。Li等［17］認(rèn)為，PET/CT影像學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)優(yōu)于從侵入性活檢獲得的組織病理學(xué)參數(shù)。該研究納入100例接受新輔助化療的乳腺癌患者，提取2 210項(xiàng)PET/CT特征，采用多元隨機(jī)森林構(gòu)建了一個(gè)AUC高達(dá)0.985的預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的模型。然而大量有既往病史的乳腺癌患者或轉(zhuǎn)移（疑似或確診）患者被排除在外，可用數(shù)據(jù)太少。無(wú)論是在同一腫瘤內(nèi)，還是在許多亞型中，招募更大的患者群體將有利于評(píng)估乳腺癌患者進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)化療及放療的反應(yīng)。

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面，Bizzego等［18］設(shè)計(jì)了一種用于自動(dòng)圖像解釋的AI框架預(yù)測(cè)患者頭頸部局部復(fù)發(fā)。該研究一方面基于ML算法提取CT、PET特征，另一方面由兩個(gè)并行級(jí)聯(lián)CNN提取深度特征，最后將兩種特征合并用以構(gòu)建模型（靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度分別為67.0%、91.0%及94.0%）。Li等［19］探討了經(jīng)PET/CT掃描的原發(fā)腫瘤、瘤周區(qū)域與早期子宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。結(jié)果顯示，基于傳統(tǒng)ML提取的圖像特征與盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，并能夠預(yù)測(cè)患者E-鈣黏蛋白表達(dá)，為今后子宮頸癌靶向藥物開(kāi)發(fā)提供了新的依據(jù)。

綜上，越來(lái)越多的研究者同時(shí)采用傳統(tǒng)ML和DL方法進(jìn)行影像組學(xué)的相關(guān)分析與建模。既可以分別基于ML和DL訓(xùn)練模型，在輸出前采用軟投票（求平均）、硬投票（少數(shù)服從多數(shù)）和自適應(yīng)投票（基于每個(gè)模型的重要性權(quán)重）融合預(yù)測(cè)結(jié)果以作出最終決策；也可合并DL提取的深度特征和傳統(tǒng)ML提取的手工影像學(xué)特征，優(yōu)化后減輕特征空間中的冗余，輸入分類器建模獲得最終分類結(jié)果，這樣既可受益于多種輸入的信息互補(bǔ)，又能保證臨床研究的高質(zhì)量性。

3 總結(jié)與展望

基于AI技術(shù)的PET/CT的影像組學(xué)在醫(yī)學(xué)成像和個(gè)性化診療之間架起了橋梁。目前研究多為單中心回顧性分析，還需多中心大規(guī)模且高質(zhì)量標(biāo)簽的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，PET/CT中瘤內(nèi)異質(zhì)性特征及其生物學(xué)基礎(chǔ)之間的關(guān)系仍有待闡明。未來(lái)我們需要重點(diǎn)關(guān)注圖像采集標(biāo)準(zhǔn)化、特征穩(wěn)定與計(jì)算、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析與外部驗(yàn)證、多源數(shù)據(jù)融合，AI算法選擇、傳輸與存儲(chǔ)設(shè)備等技術(shù)進(jìn)步，深入系統(tǒng)地開(kāi)展醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域的多維組學(xué)研究，為更快地推進(jìn)臨床個(gè)體化精準(zhǔn)治療奠定基礎(chǔ)。