于娟, 祁建勇

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院 1公共實(shí)驗(yàn)室, 2重癥醫(yī)學(xué)中醫(yī)藥應(yīng)用研究團(tuán)隊(duì)、廣州市心肌梗死中醫(yī)藥防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(廣東廣州 510120)

80%的心源性猝死，是由心室顫動(dòng)(以下簡(jiǎn)稱室顫)引起的。每年全美將近40萬(wàn)人死于心源性猝死。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從藥物(利多卡因、鹽酸胺碘酮、維拉帕米等)應(yīng)用、非藥物治療(電除顫、ICD起搏器、射頻消融等)等方面，進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床研究工作，但到目前為止，室顫所導(dǎo)致的心源性猝死，仍未呈顯著下降趨勢(shì)[1-2]。研究表明,心肌細(xì)胞膜離子通道紊亂與心肌組織傳導(dǎo)障礙，導(dǎo)致螺旋波的產(chǎn)生與破碎，是室顫的重要發(fā)病機(jī)制[3]。本文針對(duì)室顫發(fā)病機(jī)制、治療方法，以及中醫(yī)藥對(duì)室顫的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，希冀為中西醫(yī)結(jié)合防治室顫提供一些深入的幫助。

1 室顫的發(fā)病機(jī)制及治療方法

關(guān)于室顫的源流，1960年Moe等提出了“微波折返”假說(shuō)，之后Winfree等提出了螺旋波的概念，Davidenko等通過(guò)Optical mapping首次在羊心室肌中證實(shí)了螺旋波的存在，Yoram Rudy等通過(guò)心電圖成像技術(shù)(ECGI)，可以無(wú)創(chuàng)傷性在臨床房顫患者心臟中發(fā)現(xiàn)螺旋波的存在[4]。而“多發(fā)子波理論”，其觀念為眾多微小的子波環(huán)繞著許多尚無(wú)興奮的心肌組織，波隨機(jī)擴(kuò)散形成了室顫，當(dāng)僅有為數(shù)不多的1個(gè)或幾個(gè)子波旋轉(zhuǎn)，則會(huì)形成一個(gè)激動(dòng)的波陣面，室顫于是便可轉(zhuǎn)化為較規(guī)則的室性心動(dòng)過(guò)速(以下簡(jiǎn)稱室速)或心室撲動(dòng)，但實(shí)驗(yàn)顯示僅10%～20%室顫可觀察到完整折返環(huán)。因此，另外許多學(xué)者提出了另外一種理論來(lái)解釋這種現(xiàn)象，誕生了“局灶起源”論，這個(gè)理論的觀念為心肌組織內(nèi)的螺旋波，環(huán)繞1個(gè)主要的功能阻滯區(qū)持續(xù)旋轉(zhuǎn)，于是這旋轉(zhuǎn)的“轉(zhuǎn)子”就被認(rèn)為是室顫的驅(qū)動(dòng)源[5]?？此朴^念完全相反的多發(fā)子波理論和局灶起源理論，產(chǎn)生了兩種不同類型的室顫(心室微顫與心室大顫)，實(shí)則可以在同一患者身上發(fā)生，這兩種類型室顫存在于疾患的不同階段，可相互轉(zhuǎn)化，這個(gè)同時(shí)發(fā)生的現(xiàn)象，在臨床廣泛常見，并也在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了他們可以共同存在于同一室顫發(fā)作當(dāng)中。

1.1 室顫的先天與后天因素 室顫螺旋波的傳導(dǎo)波長(zhǎng)(λ)取決于心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程(APD)和心肌組織傳導(dǎo)速率(CV)，即λ=APD×CV。APD的改變受主要先天與后天兩方面因素的影響。先天因素，如Brugada綜合征、長(zhǎng)QT間期綜合征等。心肌細(xì)胞與動(dòng)作電位相關(guān)的離子通道基因發(fā)生突變或異常，則會(huì)導(dǎo)致各種鉀鈉鈣通道紊亂，如快速性電壓依賴性鈉通道(INa)、L-型鈣通道(ICaL)、快速性延遲整流鉀通道(IKr)、緩慢型延遲整流鉀通道(IKs)等，導(dǎo)致長(zhǎng)QT間期，形成VF，見表1。

表1 長(zhǎng)QT間期綜合征基因疾病

后天因素包括各種原因?qū)е碌男募∪毖?、肥厚、心力衰竭等，常?huì)影響心肌細(xì)胞各個(gè)離子通道的電生理特性，從而影響動(dòng)作電位的變化及其心電的異常。心肌缺血常伴隨缺氧、酸中毒、高鉀血癥等。當(dāng)缺氧、酸中毒、高血鉀癥，在合并有交感神經(jīng)興奮(Iso作用)時(shí)，可出現(xiàn)心肌細(xì)胞出現(xiàn)早期后除極(EAD)和持續(xù)自發(fā)性電活動(dòng)(STA，類似于室顫)(圖1)，而交感神經(jīng)興奮可以大量地激活突觸后膜上α2受體和β受體，激活電壓依賴性Ca2+通道(ICaL)，導(dǎo)致自發(fā)性電活動(dòng)和細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，心肌節(jié)律紊亂，收縮不協(xié)調(diào)。此外，ATP依賴性鉀通道(IKatp)、IKs通道開放增加，細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流增加，導(dǎo)致細(xì)胞外鉀積聚，傳導(dǎo)障礙更甚，從而導(dǎo)致心肌組織傳導(dǎo)速度減慢，心室復(fù)極離散度增加，從而促進(jìn)功能性折返環(huán)形成，導(dǎo)致持續(xù)室顫而致死。

注：A：正常細(xì)胞在300 ms/1 000 ms刺激周期下無(wú)EAD/STA出現(xiàn)；B：?jiǎn)渭內(nèi)毖鯇?dǎo)致ICaL和Iks變化，但沒有異常電活動(dòng)出現(xiàn)；C：缺氧只有在合并交感神經(jīng)興奮(Iso作用)，單獨(dú)作用與ICaL時(shí)即可誘發(fā)EAD出現(xiàn)；D：缺氧合并交感神經(jīng)興奮(Iso作用)時(shí)出現(xiàn)EAD和自發(fā)性快速電活動(dòng)(*)

當(dāng)心肌缺血、交感神經(jīng)興奮時(shí)，APD和CV發(fā)生異常，心肌局部組織復(fù)極離散度增加，則導(dǎo)致螺旋波的形成(圖2-B)，心電圖上表現(xiàn)為室速/室撲/1型VF；當(dāng)螺旋波長(zhǎng)λ大于心肌平面時(shí)，螺旋波則會(huì)消失或碎裂(2型VF)。在心肌缺血早期，動(dòng)作電位時(shí)程斜率(APD slope)<1，心臟表面螺旋波旋轉(zhuǎn)較規(guī)律，呈現(xiàn)以單一、大轉(zhuǎn)子為主的螺旋波改變(圖2-D～G)，計(jì)算機(jī)仿真研究螺旋波的尖端可形成螺旋柱(圖2-F)，心電圖上表現(xiàn)為心電波幅較大、波形較規(guī)律的室速表現(xiàn)(VT，圖2-C)及2型VF(圖2-C)，這一學(xué)說(shuō)稱為“主螺旋波假說(shuō)”；當(dāng)心肌缺血嚴(yán)重，APD slope>1時(shí)，心肌組織出現(xiàn)多個(gè)局部缺血灶，螺旋波在心肌組織中的傳導(dǎo)被切割成非常多的小的、子螺旋波，心臟表面及心肌內(nèi)部則可見到形態(tài)不規(guī)則、破碎的螺旋波(圖2-H～K)，心電圖上可見許多波幅微小、波形不規(guī)律的的室顫(1型VF，圖2-C)，這一學(xué)說(shuō)稱之為“微波折返假說(shuō)”，這2種假說(shuō)均通過(guò)實(shí)驗(yàn)得以證實(shí)。因此，心肌細(xì)胞離子通道的異常導(dǎo)致的螺旋波出現(xiàn)與碎裂，在VF發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

注：A：螺旋波長(zhǎng)λ形成公式；B：二維螺旋波圖片；C：室速室顫ECG圖片；D：2型室顫兔心臟optICaL mapping實(shí)驗(yàn)圖片；E～G：2型VF三維螺旋波/螺旋柱/肌絲仿真圖；H：I型室顫兔心臟optICaL mapping實(shí)驗(yàn)圖片；I～K：1型VF三維螺旋波/螺旋柱/肌絲仿真圖

1.2 室顫的形成機(jī)制 最新臨床循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，去交感神經(jīng)治療可減少室速/室顫的發(fā)生，證實(shí)了交感神經(jīng)過(guò)度激活在室顫中發(fā)揮重要作用[25]。De Ferrari等[25]對(duì)63例兒茶酚胺性多態(tài)性室速(CPVT)患者實(shí)施左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)切除術(shù)(LCSD)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)去交感治療，對(duì)CPVT患者可有效干預(yù)，可以替代植入式電復(fù)律起搏器治療心源性暈厥及室顫。

室顫螺旋波的形成，除了“多發(fā)子波理論”和“局灶起源理論”外，室顫維持的關(guān)鍵在于波裂，導(dǎo)致波裂的因素主要有心臟固有異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定性。固有異質(zhì)性是指心臟的不同部位存在明顯的解剖、形態(tài)及電生理特性的不同，這種異質(zhì)性常被異常的遺傳條件(離子通道疾病或者遺傳性心肌病)或各種器質(zhì)性心臟病(如缺血性心臟病)擴(kuò)大，使折返和波裂更加容易發(fā)生，是觸發(fā)、自律性增高和折返的重要因素，因此，多用來(lái)解釋室速和室顫的起始。而動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定性是指心肌細(xì)胞動(dòng)作電位隨心臟激動(dòng)節(jié)律的增加而縮短，這種恢復(fù)性質(zhì)的改變導(dǎo)致激動(dòng)波的動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定性，其多用來(lái)解釋顫動(dòng)的維持機(jī)制。固有異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定性相互協(xié)同，心肌缺血時(shí)會(huì)加強(qiáng)心室的固有動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定，固有異質(zhì)性也增加，雙重作用導(dǎo)致室顫的發(fā)生。

目前發(fā)現(xiàn)與室顫相關(guān)的固有異質(zhì)性最重要的部位是浦肯野-心室連接處(PVJ)，浦肯野細(xì)胞和心室肌細(xì)胞電生理性質(zhì)存在顯著的差異，表現(xiàn)其膜阻抗遠(yuǎn)比心室肌細(xì)胞高，APD也較長(zhǎng)?？焖偌?dòng)導(dǎo)致不穩(wěn)定的APD恢復(fù)性質(zhì)，使得APD與激動(dòng)波長(zhǎng)出現(xiàn)不同激動(dòng)間的交替現(xiàn)象，稱為協(xié)調(diào)電交替，心電圖上表現(xiàn)為T波交替。起搏頻率進(jìn)一步增加就會(huì)影響CV恢復(fù)性質(zhì)，激動(dòng)波的傳導(dǎo)就會(huì)根據(jù)它們離前一個(gè)波波后的接近程度減慢或者加速。當(dāng)這種現(xiàn)象發(fā)生時(shí)，激動(dòng)波離前面一個(gè)波的距離就會(huì)發(fā)生改變，導(dǎo)致激動(dòng)波沿組織傳導(dǎo)過(guò)程中波長(zhǎng)的振蕩，稱為不協(xié)調(diào)電交替，心電圖表現(xiàn)為T波和QRS波的交替。

1.3 室顫的治療方法 目前室顫的治療方法主要有藥物治療、植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)治療和導(dǎo)管消融治療。(1)藥物治療：胺碘酮是器質(zhì)性室速和室顫二級(jí)預(yù)防的首選藥物，可以合用β受體阻滯劑；而β受體阻滯劑是室速/室顫一級(jí)預(yù)防唯一證實(shí)有效的藥物，胺碘酮不應(yīng)被常規(guī)使用。終止室速和室顫發(fā)作，靜脈胺碘酮作為首選，尤其是單形性持續(xù)性的室速。(2)ICD治療：作為器質(zhì)性心臟病患者心源性猝死的二級(jí)預(yù)防和部分高危患者一級(jí)預(yù)防的主要治療方式，大量研究[26]表明ICD降低了病死率。(3)射頻消融術(shù)：可作為特發(fā)性室速的一線治療。在ICD植入基礎(chǔ)上行射頻消融術(shù)能明顯降低室速和室顫的復(fù)發(fā)率，降低ICD放電頻率，改善患者生活質(zhì)量，降低病死率[27]。(4)先天基因病的消融治療：常見先天基因突變的心肌細(xì)胞離子通道相關(guān)疾病有：早期復(fù)極綜合征、兒茶酚胺敏感性室速、Brugada綜合征、先天性長(zhǎng)QT間期綜合征等。(5)去交感神經(jīng)治療：已證實(shí)心臟去交感神經(jīng)治療可降低心肌梗死動(dòng)物室速誘導(dǎo)性和局部缺血引起的室性心律失常[28]。Vaseghi等[29]在2017年的研究發(fā)現(xiàn)，行雙側(cè)或左側(cè)心臟去交感神經(jīng)治療的121例難治性室速或室速電風(fēng)暴患者，其持續(xù)性室速?gòu)?fù)發(fā)和ICD放電的負(fù)擔(dān)均顯著降低，隨訪1年58%患者無(wú)ICD放電和室速/VT復(fù)發(fā)。隨訪過(guò)程中約33%的患者不需再使用抗心律失常藥。因此，使用心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)支配治療或許可進(jìn)一步改善室速/室顫患者的預(yù)后。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療室顫方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，但也存在不足之處，外科治療價(jià)格昂貴，抗心律失常藥物短期治療效果明顯，但長(zhǎng)期服用具有不良反應(yīng)大、易反復(fù)發(fā)作、誘發(fā)新的心律失常、增加病死率等缺點(diǎn)。目前，隨著中醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展，中醫(yī)藥的療效在臨床中得到諸多驗(yàn)證，其在防治心律失常方面也具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

2 中醫(yī)藥干預(yù)室顫的研究進(jìn)展

2.1 室顫的中醫(yī)源流及復(fù)方中藥研究進(jìn)展 室顫屬中醫(yī)學(xué)猝死、脈脫等范疇?！鹅`樞·厥病篇》指出：“真心痛，手足青至節(jié)，心痛甚，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死”[30]。中醫(yī)藥在治療心血管病方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其安全性、全面性受到諸多醫(yī)生的肯定，目前研究者們發(fā)現(xiàn)中藥提取物及其復(fù)方可作用于心肌細(xì)胞離子通道，從而預(yù)防室顫，減少心律失常的發(fā)生。就復(fù)方而言，炙甘草湯是中醫(yī)治療心悸經(jīng)典名方，出自《傷寒雜病論》，其治療心律失常機(jī)制可能是通過(guò)激活L型鈣通道電流，抑制鉀通道電流使心肌細(xì)胞APD延長(zhǎng)[31-32]。穩(wěn)心顆粒能夠調(diào)控鉀、鈉、鈣等離子通道，進(jìn)行多靶點(diǎn)、多途徑有效治療房顫、室性快速性心律失常等[33]。參松養(yǎng)心膠囊長(zhǎng)期服用(3個(gè)月)后發(fā)現(xiàn)可抑制頻發(fā)室早。就單味中藥而言，丹參可作用于缺血心室肌，抑制心肌細(xì)胞L-型鈣通道電流。其Ⅰ-Ⅴ曲線上移且形態(tài)無(wú)變化，最大激活電壓和反轉(zhuǎn)電位均無(wú)明顯改變?？梢姷⒆饔糜谛募〖?xì)胞并不改變細(xì)胞ICaL的通道動(dòng)力學(xué)。并能更好地改善缺血區(qū)和非缺血區(qū)心肌細(xì)胞APD的不均性，具有抑制心律失常的作用[34]。甘草具有持續(xù)鈉電流、濃度依賴性的抑制鈉電流峰值、抑制IKr、IKs及hERG鉀通道電流，延長(zhǎng)ERP與APD，從而發(fā)揮抗心律失常的作用[35]。

2.2 室顫的單體中藥研究進(jìn)展 就中藥單體組分而言，氧化苦參堿可呈濃度依賴性地抑制快鈉電流，在100 μmol/L時(shí)電流抑制率可達(dá)到40%，其心肌細(xì)胞Ⅰ-Ⅴ曲線上移，但反轉(zhuǎn)電位未改變，激活電位，峰值電位也未發(fā)生改變，氧化苦參堿使失活曲線負(fù)向變化，恢復(fù)時(shí)程延遲?？梢娧趸鄥A對(duì)除極狀態(tài)的病損細(xì)胞鈉通道具有較高的親和力，有效抑制心肌細(xì)胞膜INa電流且呈電壓依賴性和濃度依賴性，可能對(duì)快速型心律失常有更加顯著的療效[36]。三七總皂苷可呈劑量依賴性地抑制大鼠心肌細(xì)胞L-型鈣通道電流，可作為一種新的心肌細(xì)胞鈣通道阻滯劑[37]。青藤堿對(duì)抑制IKr、IK1，并可延長(zhǎng)心肌細(xì)胞復(fù)極效應(yīng)[38]。葛根素能濃度依賴性抑制ICaL作用[39]。因此，從復(fù)方中藥、單位中藥，以及中藥單體3方面，都顯示了中醫(yī)藥具有調(diào)控心肌細(xì)胞離子通道功能、有效預(yù)防心律失常及室顫的作用。

綜上所述，室顫的多發(fā)子波理論和局灶起源理論都具有實(shí)驗(yàn)的依據(jù)，“微波折返”和“主螺旋波”在室顫中具有重要的意義。室顫螺旋波的傳導(dǎo)波長(zhǎng)取決于心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程和心肌組織傳導(dǎo)速率。動(dòng)作電位時(shí)程改變受主要先天(基因變異)與后天(心肌缺血、心力衰竭等)兩方面因素的影響。室顫螺旋波的形成，除了“多發(fā)子波理論”和“局灶起源理論”外，螺旋波的持續(xù)碎裂是室顫長(zhǎng)期持續(xù)的關(guān)鍵，螺旋波的碎裂與心臟固有異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定性相關(guān)，室顫的起始階段，固有異質(zhì)性發(fā)揮重要作用，而室顫長(zhǎng)期持續(xù)存在，則與心肌細(xì)胞的動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定性比較相關(guān)，它們也可相互影響。中醫(yī)藥預(yù)防室顫及心律失常具有療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，目前針對(duì)中醫(yī)藥減少室顫及心律失常研究，多從心肌細(xì)胞膜片鉗實(shí)驗(yàn)中獲得相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。本文對(duì)中醫(yī)藥防治室顫的成果進(jìn)行了粗略歸納，希冀為室顫的干預(yù)提供一種新的中醫(yī)藥研究的靶點(diǎn)和證據(jù)。