楊群英，山常國(guó)，郭琤琤，林富華，張 蓓，蔡林波，陳忠平△

（1.中山大學(xué)腫瘤防治中心·華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510060；2.廣東三九腦科醫(yī)院腫瘤綜合診療科，廣東 廣州 510510）

高級(jí)別膠質(zhì)瘤包括世界衛(wèi)生組織（WHO）分類(lèi)Ⅲ-Ⅳ級(jí)的膠質(zhì)瘤，占原發(fā)腦腫瘤的60%以上，為成人最常見(jiàn)的原發(fā)腦腫瘤。手術(shù)聯(lián)合放射治療（簡(jiǎn)稱放療）和化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）進(jìn)行規(guī)范化治療可改善患者的生存率，但總體預(yù)后仍不樂(lè)觀，易復(fù)發(fā)。采用Stupp 方案治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者的5 年生存率仍不足10%［1］。目前，合理的維持治療在腫瘤內(nèi)科治療中的優(yōu)勢(shì)已逐步顯現(xiàn)，合理的維持治療能延緩或防止復(fù)發(fā)，改善預(yù)后。如急性淋巴細(xì)胞白血病首次緩解后應(yīng)用全反式維甲酸、惰性淋巴瘤患者長(zhǎng)期給予利妥昔單抗、中晚期非小細(xì)胞肺癌患者予吉非替尼或培美曲塞、腸癌患者予西妥昔單抗或卡培他濱等均可提高腫瘤緩解率，改善患者的生存狀況及生活質(zhì)量。欖香烯提取自溫郁金，其相對(duì)分子質(zhì)量小且脂溶性高，可通過(guò)多途徑發(fā)揮抗腫瘤作用［2］。欖香烯用于治療腫瘤已逾20 年［3］，但尚無(wú)其用于高級(jí)別膠質(zhì)瘤維持治療的相關(guān)報(bào)道。與細(xì)胞毒性化療藥物比較，該藥毒副作用小，無(wú)明顯肝腎功能損害，骨髓抑制發(fā)生率低，可長(zhǎng)期多療程使用而無(wú)耐藥產(chǎn)生［4］，且可通過(guò)血腦屏障，推測(cè)其適用于腫瘤的維持治療。本研究旨在觀察新診斷高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者經(jīng)規(guī)范化治療后予欖香烯維持治療的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)后經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為WHO Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤［含間變性星形細(xì)胞瘤（AA）、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（AOG）、間變性少突星形細(xì)胞瘤（AOA）］或Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤［含多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）］［5］；術(shù)后接受放療和化療（替莫唑胺，每天200 mg ／ m2，第1～5 天，每28 天為1 個(gè)療程，共計(jì)6 個(gè)療程）規(guī)范治療后腫瘤無(wú)進(jìn)展；年齡18～65 歲；卡氏生活質(zhì)量（KPS）評(píng)分≥60 分；預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；無(wú)主要器官功能障礙；具體化驗(yàn)指標(biāo)要求：白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞4.0×109L-1、血小板計(jì)數(shù)＞100×109L-1、血紅蛋白＞10 g／dL，血清膽紅素低于正常值上限的1.5 倍；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平低于正常值上限的2 倍；血肌酐≤1.5 mg／dL。本研究經(jīng)中山大學(xué)腫瘤防治中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)B2014-039-01）?；颊吆炇鹬橥鈺?shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：行放射刀治療；妊娠期或哺乳期；化膿性及慢性感染性傷口遷延不愈；肝、腎、心功能不全；有嚴(yán)重精神病史；研究者認(rèn)為不宜參加本試驗(yàn)。

病例選擇與分組：選取中山大學(xué)腫瘤防治中心神經(jīng)外科和廣東三九腦科醫(yī)院腫瘤科2015 年2 月至2018 年10 月收治的新診斷高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者52 例，其中Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤30 例（AA 23 例，AOG 5 例，AOA 2 例），Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤22 例（均為GBM）。男34 例，女18 例；年齡19～63 歲，中位年齡47 歲；KPS 評(píng)分60～100 分，中位值70分；腫瘤大小2.2～8.6 cm，中位值4.5 cm；腫瘤位于額、顳、頂或枕葉46 例，位于腦室、基底節(jié)、胼胝體6 例；

1.2 方法

52 例患者均予規(guī)范化治療，規(guī)范化治療結(jié)束后第4 周起，每天將欖香烯乳狀注射液（大連華立金港藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960114）400～600 mg 溶于0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液500 mL，3～4 h 靜脈滴注。用藥前30 min 將地塞米松5 mg 溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL 中進(jìn)行預(yù)處理，滴注結(jié)束后用0.9%氯化鈉注射液100 mL 沖管。采用經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管（PICC）或皮下植入輸液港靜脈給藥，以連續(xù)用藥10～14 d 為1 個(gè)療程，每個(gè)月重復(fù)療程。治療期間每周至少隨診1 次，治療結(jié)束后門(mén)診和電話隨訪，3 年內(nèi)每3 個(gè)月復(fù)查頭顱核磁共振（MRI），3 年后每半年復(fù)查1 次，每個(gè)療程開(kāi)始前需行血常規(guī)、肝腎功能檢查，基本正常后才可繼續(xù)下1 個(gè)療程。如腫瘤無(wú)進(jìn)展且不良反應(yīng)可耐受，則共計(jì)用藥6 個(gè)療程；如腫瘤進(jìn)展則改用其他抗腫瘤方案。

1.3 觀察指標(biāo)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：記錄總生存時(shí)間（OS，指患者手術(shù)確診至死亡時(shí)間或末次隨診的時(shí)長(zhǎng)）和無(wú)進(jìn)展生存的時(shí)間（PFS，指患者手術(shù)確診至腫瘤進(jìn)展或末次隨診的時(shí)長(zhǎng)）。

療效判定［6］：每3 個(gè)月或臨床懷疑腫瘤進(jìn)展時(shí)復(fù)查1 次頭顱MRI 平掃+增強(qiáng)+液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR），分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），進(jìn)展（PD）。

安全性：不良事件嚴(yán)重程度判斷參照“癌癥治療不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（4.0 版）”［7］判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。采用Kaplan-Meier 法行生存分析，繪制生存曲線，生存曲線比較行Log-Rank 檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況

52 例患者均予欖香烯乳狀注射液治療2～10 療程，中位值6 療程，7 例超中位值；13 例因腫瘤進(jìn)展、依從性差和發(fā)生靜脈炎等而用藥未滿1 療程。

2.2 生存狀況

截至2019 年12 月，共隨訪11.5～59.0 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為31.0 個(gè)月。截至末次隨訪日，52 例患者中腫瘤進(jìn)展49 例（Ⅳ級(jí)27 例，Ⅲ級(jí)22 例），其中死亡41 例（Ⅳ級(jí)21 例，Ⅲ級(jí)20 例）。Ⅳ級(jí)和Ⅲ級(jí)患者的中位OS 分別為22.0 個(gè)月［95% CI（17.7，26.3）］和41.0 個(gè)月［95% CI（35.8，46.2）］（P ＝0.0），詳見(jiàn)圖1；中位PFS分別為11.0 個(gè)月［95% CI（9.1，12.9）］和16.0 個(gè)月［95% CI（13.9，18.0）］（P ＝0.1），詳見(jiàn)圖2。

圖1 不同級(jí)別膠質(zhì)瘤患者總生存時(shí)間曲線Fig.1 Overall survival time curve of patients with different grades of glioma

圖2 不同級(jí)別膠質(zhì)瘤患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間曲線Fig.2 Progression-free survival time curve of patients with different grades of glioma

2.3 不良反應(yīng)

52 例患者中，3 例出現(xiàn)輕度惡心、上腹部不適等消化道不良反應(yīng)，1 例出現(xiàn)Ⅰ度血小板減少，給予對(duì)癥治療后均恢復(fù)。無(wú)發(fā)熱、過(guò)敏等不良反應(yīng)發(fā)生。43 例采用深靜脈置管（PICC 置管25 例，輸液港18 例）給藥的患者均未發(fā)生靜脈炎。9 例淺靜脈給藥的患者中有3 例因發(fā)生靜脈炎終止欖香烯乳狀注射液治療，給予50%硫酸鎂濕敷及多磺酸黏多糖乳膏外用后癥狀消失。

3 討論

新診斷高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療困難，預(yù)后差。即使采用目前標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺化療進(jìn)行規(guī)范治療，新診斷GBM 患者的中位生存時(shí)間也不超過(guò)15 個(gè)月。腫瘤電場(chǎng)治療（TTField）聯(lián)合替莫唑胺輔助化療和維持治療可延長(zhǎng)其生存時(shí)間至接近21 個(gè)月［8］，但價(jià)格昂貴，絕大部分患者難以承受。故在其完成一線術(shù)后放化療等規(guī)范化治療后，繼續(xù)通過(guò)有效、低毒、方便且經(jīng)濟(jì)的藥物維持治療有可能進(jìn)一步提高腫瘤緩解率，改善患者的生存狀況及生活質(zhì)量。但目前惡性膠質(zhì)瘤的化療及靶向藥物的選擇十分有限，且受血腦屏障的影響，很多藥物不能進(jìn)入顱內(nèi)，影響了抗腫瘤效果。

欖香烯為我國(guó)自主研發(fā)的國(guó)家二類(lèi)非細(xì)胞毒性廣譜抗腫瘤藥物，具有較好的血腦屏障通透性，其主要活性成分β-欖香烯可通過(guò)抑制細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用，可作用于激酶、轉(zhuǎn)錄因子、生長(zhǎng)因子及其受體、蛋白質(zhì)等多個(gè)分子靶點(diǎn)，還能調(diào)節(jié)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移相關(guān)關(guān)鍵分子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、E-鈣黏蛋白、N-鈣黏蛋白和波形蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性，并對(duì)惡性腫瘤的多藥耐藥（MDR）有影響。最近的研究還表明，β-欖香烯能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，阻止腫瘤細(xì)胞凋亡［9］。ZHU 等［10］的研究表明，β-欖香烯能顯著抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，且呈劑量和時(shí)間依賴性。2017 年，中山大學(xué)腫瘤防治中心首次報(bào)道了β-欖香烯在抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞（GSLCs）中的作用。FENG 等［11］的研究表明，β-欖香烯可通過(guò)下調(diào)Notch1 的表達(dá)來(lái)選擇性地抑制GSLCs 的增殖、球體形成和體內(nèi)腫瘤的發(fā)生，有助于替莫唑胺消除GSLCs和非干細(xì)胞，以鞏固療效，從而改善膠質(zhì)瘤的預(yù)后。近年的體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，β-欖香烯能通過(guò)抑制DNA 損傷修復(fù)而顯著提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的放射敏感性和化療敏感性，可作為膠質(zhì)瘤放化療的潛在增敏藥物［12］。最近的一項(xiàng)單中心、回顧性、非隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，63 例新診斷的GBM 患者在術(shù)后替莫唑胺化療／放療基礎(chǔ)上聯(lián)合或不聯(lián)合β-欖香烯治療［13］，接受β-欖香烯聯(lián)合治療患者的中位PFS（11 個(gè)月比8 個(gè)月）和OS（21 個(gè)月比18 個(gè)月）均有改善。此外，β-欖香烯還能顯著降低放化療所致血液毒性。

本團(tuán)隊(duì)曾回顧性分析了2000 年2 月至2010 年2 月收治的122 例術(shù)后經(jīng)規(guī)范化放化療的初診惡性腦膠質(zhì)瘤患者的臨床資料［14］，與其比較，本研究中Ⅳ級(jí)和Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤患者的中位OS 及中位PFS 均延長(zhǎng)。與Stupp 方案比較，本研究中Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤（GBM）患者的生存期也有延長(zhǎng)。但本研究中入組患者均為經(jīng)過(guò)規(guī)范化抗腫瘤治療后腫瘤情況穩(wěn)定者，這部分患者可能對(duì)放療和化療相對(duì)敏感，屬預(yù)后較好的患者，因此存在選擇偏倚。本研究原計(jì)劃在1 年內(nèi)入組100 例患者，但實(shí)際在3 年內(nèi)僅入組52 例，原因有：1）GBM 和AA 為高度侵襲性腫瘤，目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案療效不佳，很多患者還未完成標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)腫瘤就已進(jìn)展、復(fù)發(fā)，導(dǎo)致不能入組；2）醫(yī)師對(duì)維持治療的認(rèn)識(shí)不足，參與研究的醫(yī)院只有2 家，患者入組緩慢；3）患者對(duì)維持治療依從性不足，完成標(biāo)準(zhǔn)治療后不愿意繼續(xù)定時(shí)去醫(yī)院輸液。

文獻(xiàn)［15］報(bào)道，欖香烯注射液可導(dǎo)致發(fā)熱和過(guò)敏等不良反應(yīng)，但本研究中未觀察到，可能與用藥前常規(guī)給予地塞米松預(yù)處理有關(guān)。建議在使用欖香烯注射液前盡量采用深靜脈給藥，并注意深靜脈置管護(hù)理，詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，在用藥過(guò)程中注意觀察不良反應(yīng)，及時(shí)處理。

綜上所述，采用欖香烯注射液維持治療可改善規(guī)范化治療后新診斷高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的生存狀況，且耐受性良好。但本研究入組病例較少，存在選擇偏倚，仍需要多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照進(jìn)一步驗(yàn)證。