崔仕元， 鄭美芳， 張 瑋， 王珊珊， 高潤(rùn)平

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科， 長(zhǎng)春 130021

Graves病(Graves disease, GD)肝功能異常包括甲狀腺素過(guò)多直接引起的肝損傷、抗甲狀腺藥物誘導(dǎo)的肝損傷以及同時(shí)存在肝臟疾病[1-3]。甲巰咪唑(methimazole, MMI)少見引起肝損傷和肝內(nèi)膽汁淤積，其發(fā)病機(jī)制可能與過(guò)敏有關(guān)[4]，近年有報(bào)道[5]MMI可誘導(dǎo)自身免疫性疾病包括抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陽(yáng)性關(guān)節(jié)炎和胰島素自身免疫綜合征。曾有報(bào)道[6]糖皮質(zhì)激素成功治療MMI停藥后或MMI治療期間熊去氧膽酸(ursodesoxycholic acid, UDCA)治療2周膽汁淤積仍進(jìn)行性加重的病例。本中心診治了1例在GD合并慢性乙型肝炎(CHB)基礎(chǔ)上出現(xiàn)MMI誘導(dǎo)自身免疫樣藥物性肝損傷(autoimmune-like drug induced liver injury, AI-DILI)的患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者男性，35歲。因“腹瀉、乏力2年，目黃10 d”于2020年9月27日入本院?；颊呷朐呵?年無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力、排稀便，當(dāng)?shù)卦\斷為GD。1年前自覺(jué)癥狀略加重服用MMI，30 mg/d，持續(xù)1個(gè)月，隔日服藥，持續(xù)2個(gè)月，GD癥狀略有緩解，出現(xiàn)厭食停藥。入院前1個(gè)月患者自覺(jué)乏力，排稀便。20 d前自服MMI 30 mg/d，服用6 d后因厭食停用，10 d前出現(xiàn)目黃、尿黃，1周前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院化驗(yàn)血清HBsAg陽(yáng)性，肝功能：AST 722.3 U/L，ALT 818.4 U/L，ALP 192U/L， TBil 447.7 μmol/L，DBil 349.5 μmol/L。既往無(wú)高血壓病和心臟病史，無(wú)煙酒嗜好，未檢HBV血清學(xué)標(biāo)志物。查體：體溫36.5 ℃，脈搏100次/min，血壓135/78 mmHg。全身皮膚、鞏膜重度黃染，未見肝掌及蜘蛛痣。心率100次/min，心音正常。腹軟，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性。雙下肢輕度浮腫。入院輔助檢查： WBC 4.86 × 109/L , Hb 96 g/L, PLT 89×109/L。肝功能：AST 133.9 U/L，ALT 137.7 U/L，ALP 149.3 U/L，ChE 2676 U/L，Alb 30.4 g/L，TBil 831.9 μmol/L，DBil 554.6 μmol/L，總膽汁酸(TBA) 493.5 μmol/L?？崭寡?.8 mmol/L。凝血功能：INR 1.51，PTA 38%。甲狀腺功能：血清促甲狀腺激素<0.0025 μIU/mL，血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)>30.7 pmol/L，血清游離甲狀腺素(FT4)>64.3 pmol/L，抗甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性。HBsAg、HBeAg和抗-HBc均陽(yáng)性，HBV DNA載量3.28×104IU/mL， 抗-HAV IgM、抗-HEV IgM和抗-HCV IgG均陰性。EB病毒、巨細(xì)胞病毒核酸定量陰性，銅藍(lán)蛋白正常，抗核抗體(ANA)均質(zhì)型 1∶320，IgG 22.17 g/L[正常值上限(ULN)<17.4 g/L]。CT示：肝形態(tài)正常，脾大。甲狀腺彩超示：甲狀腺體積增大、伴實(shí)質(zhì)彌漫性聲像改變。甲狀腺攝碘率：2 h 37.9%；4 h 43.6%；24 h 41.3%，提示甲狀腺攝碘率增高。超聲心動(dòng)圖未見異常。

入院初步診斷：GD合并CHB和MMI誘導(dǎo)藥物性肝損傷，慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)早期，遂予恩替卡韋抑制HBV復(fù)制，乙酰半胱氨酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝，患者進(jìn)食正常，反復(fù)出現(xiàn)低血糖，每日靜脈補(bǔ)充葡萄糖250 g，氨基酸50 g持續(xù)治療20 d?；颊哂谧≡旱?、5、8和12天行4次人工肝治療，模式為雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(dual plasma molecular adsorption system, DPMAS)聯(lián)合足量血漿置換(plasma exchange, PE)，血清膽紅素明顯下降(圖1)?；颊哂谧≡旱?0天行131I治療，血清FT3、FT4逐漸下降，PTA漸趨改善。因血清TBil控制不理想，住院第18天行第5次DPMAS聯(lián)合PE治療，住院第19天復(fù)查肝功能: ALT 72.2 U/L，TBil 289.9 μmol/L，TBA 226.4 μmol/L，開始給予UDCA，750 mg/d，口服，次日ALT、TBil和TBA進(jìn)行性增高，住院第24天患者自覺(jué)搔癢，睡眠不佳，煩躁，復(fù)查肝功能：ALT 96.2 U/L，TBil 440.1 μmol/L，TBA 491.8 μmol/L，PTA 67%，HBV DNA 87 IU/mL，F(xiàn)T3 7.1 pmol/L，遂加用苯巴比妥鈉50 mg，每晚睡前1次，肌肉注射，醋酸潑尼松30 mg，1次/d，口服，7 d后患者ALT、TBil和TBA明顯下降，瘙癢及失眠癥狀好轉(zhuǎn)，遂停用糖皮質(zhì)激素。3 d后復(fù)查ALT、TBil和TBA呈現(xiàn)反彈，繼續(xù)服用醋酸潑尼松30 mg/d，1周后搔癢消失，睡眠正常，遂停用苯巴比妥鈉，醋酸潑尼松減量至25 mg/d，繼續(xù)用藥，患者病情逐步好轉(zhuǎn)。住院第43天行肝穿刺組織學(xué)檢查示：Masson三色加網(wǎng)狀纖維染色顯示部分臨近匯管區(qū)相連分隔周圍肝實(shí)質(zhì)、間質(zhì)輕度纖維化，HE染色顯示匯管區(qū)可見中度淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，明顯的界面炎，玫瑰花樣肝細(xì)胞易見(圖2)，匯管區(qū)周圍細(xì)膽管增生明顯，肝細(xì)胞可見膽色素顆粒，多處見毛細(xì)膽管膽栓；HBsAg在肝細(xì)胞膜大量表達(dá)。病理結(jié)果提示CHB (G3S3)，AI-DILI?；诨颊逺UCAM積分7分，簡(jiǎn)化的IAIHG評(píng)分為6分(AIH可能)，臨床上考慮患者是在GD高代謝引起營(yíng)養(yǎng)不良合并CHB基礎(chǔ)上出現(xiàn)了MMI誘導(dǎo)AI-DILI?；颊咦≡旱?7天，自覺(jué)食欲改善。查體脈搏和血壓正常，皮膚鞏膜輕度黃染。復(fù)查肝功能：AST 50.3 U/L，ALT 69.1 U/L，Alb 30.0 g/L，TBil 104.7 μmol/L，TBA 107.7 μmol/L。凝血功能檢查正常。甲狀腺功能：FT3 5.81 pmol/L。HBV DNA 55 IU/mL?；颊咚斐鲈豪^續(xù)用藥：恩替卡韋、醋酸潑尼松片(25 mg/d，1周; 20 mg/d，2周; 15 mg/d，3周)、丁二磺酸腺苷蛋氨酸片和UDCA。出院后第45天復(fù)查肝功能：TBil 61.1 μmol/L，TBA 41.3 μmol/L。在抗HBV治療同時(shí)，醋酸潑尼松(10 mg/d)和UDCA繼續(xù)鞏固治療1個(gè)月，復(fù)查肝功能正常，HBV DNA 9.8 IU/ml，IgG和ANA正常。遂停用糖皮質(zhì)激素和UDCA。繼續(xù)隨訪3個(gè)月，未見復(fù)發(fā)。

圖1 患者住院期間治療措施及重要指標(biāo)變化趨勢(shì)

注：a.部分臨近匯管區(qū)相連分隔周圍肝實(shí)質(zhì)，間質(zhì)輕度纖維化(網(wǎng)織+Masson染色)；b.匯管區(qū)可見淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，明顯界面炎，可見玫瑰花樣肝細(xì)胞(箭頭)，部分肝細(xì)胞可見膽色素顆粒和毛細(xì)膽管膽栓(HE染色)。

2 討論

CHB是由HBV持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病，其主要病理特征為肝細(xì)胞碎屑樣和/或橋狀壞死，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化形成。CHB可以隱匿發(fā)病，通過(guò)檢查才被發(fā)現(xiàn)。CHB急性加重是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的表達(dá)HBV抗原肝細(xì)胞的免疫溶解，臨床上出現(xiàn)HBV DNA驟然上升伴隨肝細(xì)胞功能受損(ALT > 5×ULN或>既往曾經(jīng)出現(xiàn)較高水平的3倍)，臨床多數(shù)表現(xiàn)為肝功能代償，也有表現(xiàn)肝功能失代償，甚至死亡[7]。CHB急性加重引起ACLF通常肝臟呈現(xiàn)大塊或亞大塊壞死的組織病理學(xué)特征，其臨床表現(xiàn)符合亞太肝病學(xué)會(huì)[8]對(duì)ACLF的定義，即在先前診斷或未診斷的慢性肝臟疾病的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)黃疸和凝血功能障礙(INR>1.5)等急性肝損傷表現(xiàn)，4周內(nèi)出現(xiàn)腹水和/或腦病。本例患者既往從未行HBV檢測(cè)，本次發(fā)病發(fā)現(xiàn)脾大，PLT 89×109/L， ALT >5×ULN (入院前1周)，Alb 30.4 g/L，TBil 831.9 μmol/L，HBeAg陽(yáng)性，HBV DNA 3.28×104IU/mL, 病程中存在一過(guò)性凝血機(jī)能障礙，未出現(xiàn)腹水和肝性腦病，肝活體組織病理學(xué)呈現(xiàn) (G3S3)含有橋狀壞死，可見大量肝細(xì)胞表達(dá)HBsAg，符合CHB，未見大塊或亞大塊肝壞死，故該患者可確診CHB。此外，患者TBil和TBA嚴(yán)重升高，肝活檢病理學(xué)顯示匯管區(qū)周圍細(xì)膽管增生的膽管反應(yīng)，伴毛細(xì)膽管膽栓和肝細(xì)胞色素沉積加上玫瑰花樣肝細(xì)胞，中度界面炎和淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)也不符合CHB急性加劇的臨床與病理特點(diǎn)。因此認(rèn)為，該患者出現(xiàn)ACLF除CHB還存在著其他原因所致肝損傷的疊加因素。

目前普遍認(rèn)為部分甲亢患者由于能量代謝亢進(jìn)，引起肝缺氧和營(yíng)養(yǎng)不良，過(guò)多的甲狀腺素增加肝代謝負(fù)擔(dān)，影響肝臟各種代謝酶活性，致抗氧化作用降低，毒性產(chǎn)物代謝障礙，但甲亢本身引起肝損傷通常發(fā)生在失代償?shù)募卓夯颊遊3]。本例患者入院時(shí)進(jìn)食量正常，然而反復(fù)出現(xiàn)低血糖，考慮存在GD高代謝引起的營(yíng)養(yǎng)不良。近年來(lái)MMI引起肝毒性和膽汁淤積屢有報(bào)道[9]。MMI可能通過(guò)如下環(huán)節(jié)引起肝毒性和膽汁淤積：(1)門靜脈系統(tǒng)相對(duì)缺氧致肝細(xì)胞變性和壞死；(2)MMI可加重膽汁代謝異常個(gè)體的癥狀，如Gilbert綜合征；(3)MMI代謝過(guò)程產(chǎn)生活性物質(zhì)損傷肝細(xì)胞和基質(zhì)；(4)多數(shù)認(rèn)為可能與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)[10]。已有報(bào)道[11]，盡管無(wú)肝組織學(xué)證據(jù)，糖皮質(zhì)激素能夠成功治療保肝藥物或UDCA難以控制的MMI引起的膽汁淤積癥。本例患者1年前曾服用MMI治療甲亢，本次入院前再次服用MMI，1周后出現(xiàn)黃疸，以轉(zhuǎn)氨酶明顯升高和嚴(yán)重的膽汁淤積癥為主要表現(xiàn)，在131I和恩替卡韋有效控制甲亢和HBV復(fù)制的情況下，常規(guī)保肝及UDCA治療仍難以控制，糖皮質(zhì)激素治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn), 轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素顯著下降?；颊逺UCAM積分7分[12]，此外，患者血清ANA和IgG升高，肝組織病理學(xué)具有典型的AIH樣特征(玫瑰花樣肝細(xì)胞，中度界面炎和淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn))，簡(jiǎn)化的IAIHG評(píng)分[13]6分，患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療初期呈依賴性，繼續(xù)用藥應(yīng)答良好，持續(xù)用藥3個(gè)月停藥不復(fù)發(fā)，隨訪3個(gè)月IgG和ANA恢復(fù)正常，因此該患者符合MMI相關(guān)AI-DILI診斷。

AI-DILI的發(fā)生機(jī)制至今仍尚未完全闡明。目前普遍認(rèn)為藥物活性代謝產(chǎn)物與肝細(xì)胞膜蛋白共價(jià)結(jié)合形成新抗原，活化具有非選擇抗原受體CD8+T淋巴細(xì)胞，加上機(jī)體短暫的免疫調(diào)節(jié)缺陷使自身免疫耐受暫時(shí)喪失，進(jìn)而引起短時(shí)間肝細(xì)胞損傷[14]。已有米諾環(huán)素、非諾貝特、甲基多巴、他汀類藥物相關(guān)的AI-DILI報(bào)道[15]，基于該患者的臨床表現(xiàn)和肝組織病理學(xué)特征筆者認(rèn)為MMI作為新被認(rèn)知的藥物可引起AI-DILI。

綜上所述，該患者符合GD合并CHB基礎(chǔ)上出現(xiàn)MMI相關(guān)AI-DILI，而GD高代謝引起營(yíng)養(yǎng)不良、CHB以及MMI相關(guān)AI-DILI共同導(dǎo)致ACLF的早期臨床表現(xiàn)。入院后立即實(shí)施基礎(chǔ)治療包括恩替卡韋抑制HBV復(fù)制，補(bǔ)充足量葡萄糖和氨基酸以阻斷甲亢高代謝所致營(yíng)養(yǎng)不良以及常規(guī)保肝藥物和血漿支持治療是合理的。患者甲亢合并肝衰竭，應(yīng)立即停用抗甲狀腺藥物，且不宜行甲狀腺次全切除術(shù)，因此放射性131I治療成為該患者甲亢治療的最佳選擇[16]。131I治療短期內(nèi)可以使甲狀腺腺泡細(xì)胞損傷和甲狀腺素釋放增加，有誘發(fā)肝衰竭加重的風(fēng)險(xiǎn)，因此，該療法在患者住院初期難以實(shí)施。

DPMAS能特異性清除機(jī)體過(guò)多的膽紅素，消除部分炎癥介質(zhì)，PE能清除肝衰竭毒素，補(bǔ)充生物活性物質(zhì)(白蛋白，凝血因子)。因此，該患者入院后18 d內(nèi)接受5次DPMAS聯(lián)合PE治療，有效降低了血清TBil，改善了凝血狀態(tài)和患者一般狀況，為患者住院第10天接受131I治療創(chuàng)造了前期條件和后期安全保障。伴隨HBV DNA的有效抑制，131I治療1周后甲狀腺素接近正常水平，凝血功能改善，患者血清TBil和TBA在人工肝停止后仍難以控制，ALT仍然呈高水平。

苯巴比妥類藥物是臨床常用鎮(zhèn)靜催眠藥物，同時(shí)能誘導(dǎo)肝微粒體葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性，促進(jìn)膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合，降低膽紅素濃度，但該患者使用苯巴比妥鈉除發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用外，在消退黃疸方面作用有限。糖皮質(zhì)激素在治療難以控制的AI-DILI或者特發(fā)性AIH均為一線選擇藥物。糖皮質(zhì)激素治療AI-DILI具有療程短，停藥后不復(fù)發(fā)的優(yōu)點(diǎn)[17]。本例患者M(jìn)MI誘導(dǎo)的AI-DILI對(duì)醋酸潑尼松治療應(yīng)答良好，療程3個(gè)月肝功轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素完全恢復(fù)正常，且停藥后不復(fù)發(fā)。

筆者團(tuán)隊(duì)成功診治1例在GD合并CHB基礎(chǔ)上出現(xiàn)MMI相關(guān)AI-DILI的患者，該患者入院后有ACLF的早期表現(xiàn)，病情危重、復(fù)雜，治療難度大，值得借鑒。筆者認(rèn)為：甲亢高代謝的營(yíng)養(yǎng)不良和CHB重疊MMI誘導(dǎo)AI-DILI共同引起ACLF的發(fā)生。131I治療是控制該患者甲亢的唯一選擇，DPMAS聯(lián)合PE在緩解ACLF和為131I治療創(chuàng)造條件和安全保障具有不可替代的作用。在甲亢和HBV復(fù)制得到有效控制，ALT和膽紅素居高不下時(shí)，要考慮MMI誘導(dǎo)AI-DILI的可能，肝活檢組織病理學(xué)檢查有助于AI-DILI確診及其與原有肝臟疾病和DILI的鑒別。糖皮質(zhì)激素在MMI誘導(dǎo)的AI-DILI的治療中可以發(fā)揮重要作用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：崔仕元、鄭美芳負(fù)責(zé)資料分析，撰寫論文；張瑋、王珊珊參與收集數(shù)據(jù)；高潤(rùn)平負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。