劉康偉， 耿 新， 王 磊， 彭慈軍

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科， 貴州 遵義 563000

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一種胃腸道間葉組織的惡性腫瘤，多發(fā)生在胃腸道。首診時(shí)40%～60%的GIST伴有轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位主要為腹腔和肝臟[1]，而GIST原發(fā)于肝臟相對(duì)罕見(jiàn)，臨床工作者對(duì)其臨床特征、診斷、治療和預(yù)后認(rèn)識(shí)較少。結(jié)合近期本院收治的1例肝臟原發(fā)性GIST，對(duì)其臨床特點(diǎn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者女性，61歲，因“發(fā)現(xiàn)劍突下腫塊1個(gè)月”于2020年2月24日入本院。患者1個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)劍突下腫塊，無(wú)疼痛，患者未就診，腫塊進(jìn)行性增大，為求進(jìn)一步診治就診于本院。體格檢查：全身皮膚、鞏膜無(wú)黃染，未見(jiàn)肝掌及蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。劍突下捫及包塊，大小約5 cm×3 cm，表面光滑，邊界不清，質(zhì)硬，無(wú)壓痛，腹部無(wú)壓痛及反跳痛，墨菲征陰性。腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原0.95 μg/L(參考范圍小于3.0 μg/L)，CA19-9為21.8 U/mL(參考范圍小于37 U/mL)，CA125為57.3 U/mL(參考范圍小于35 U/mL)，AFP 2.54 ng/mL(參考范圍小于7.4 ng/mL)。腹部CT檢查：見(jiàn)肝左葉不規(guī)則低密度影，突出肝輪廓之外，邊緣見(jiàn)環(huán)狀稍高密度影，大者約99 mm×74 mm，考慮肝左葉腫瘤性病變可能性大(圖1)。腹部MRI：肝左葉見(jiàn)多個(gè)囊實(shí)性腫塊突出于肝臟輪廓之外，較大者約11 cm×9 cm，腫塊實(shí)性部分呈長(zhǎng)T1信號(hào)、稍長(zhǎng)T2信號(hào)，增強(qiáng)掃描病灶明顯不均勻環(huán)狀強(qiáng)化(圖2)。2020年3月4日患者于本院行左半肝切除術(shù)，術(shù)中探查見(jiàn)左半肝巨大腫瘤，約兩個(gè)直徑為8 cm的不規(guī)則類(lèi)圓形腫瘤，表面凹凸不平，腫塊為灰白色，質(zhì)硬，解剖第一肝門(mén)及第二肝門(mén)，周?chē)从|及腫大淋巴結(jié)，離斷門(mén)靜脈左支及左肝動(dòng)脈，顯露左肝靜脈，沿缺血線標(biāo)記出肝線，超聲刀切開(kāi)肝包膜及肝實(shí)質(zhì)淺層，鈍性分離肝臟，完整切除左肝組織。術(shù)后病理大體檢查灰白結(jié)節(jié)樣腫物，大小約18 cm×11 cm×6.5 cm，切面囊性，部分囊內(nèi)壁見(jiàn)咖啡果醬樣物。病理結(jié)果：左側(cè)肝臟惡性腫瘤，切緣未見(jiàn)腫瘤累及。免疫組化：胃腸道外間質(zhì)瘤，CK(-)、Vimentin(+)、CD34(+)、CD117(灶+)(兩次)、Dog-1(灶+)(兩次)、SMA(-)、H-caldesmon(-)、Heppatocyte(-)、CK8(-)、CK18(-)、AFP(-)、CD10(-)、CD19(-)、LCA(-)、CD31(-)、syn(-)、CgA(-)、CD56(部分+)、HMB45(-)、Melan-A(-)、S100(-)、STAT6(-)、Ki-67(10%+)，特殊染色：網(wǎng)染(+)(圖3)。術(shù)后建議患者行基因檢測(cè)，F(xiàn)IP1L1/PDGFRa無(wú)突變，KIT基因exon17無(wú)突變，建議患者行伊馬替尼，患者家屬拒絕。隨訪1年后復(fù)查腹部CT示肝臟腫塊，腫塊與鄰近腸管分界清晰，考慮復(fù)發(fā)，行胃腸鏡未見(jiàn)器質(zhì)性病變，結(jié)合病史，考慮肝臟GIST復(fù)發(fā)，予伊馬替尼靶向治療3個(gè)月，腫塊無(wú)明顯增大，目前正在隨訪中。

注：a,動(dòng)脈期；b：靜脈期。肝左葉體積明顯增大并見(jiàn)不規(guī)則低密度影，突出肝輪廓之外，邊緣見(jiàn)環(huán)形稍高密度影，大者約99 mm×74 mm，增強(qiáng)掃描明顯不均勻強(qiáng)化，邊緣強(qiáng)化明顯，靜脈期高于肝實(shí)質(zhì)密度。

2 討論

GIST通常被認(rèn)為起源于卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cell of Cajal，ICC)，GIST大部分發(fā)生于胃(60%～70%)，其次是小腸(20%～25%)、結(jié)直腸(5%)和食管(<5%)[2]。惡性GIST能通過(guò)血液循環(huán)轉(zhuǎn)移至肝臟，發(fā)生于肝臟者基本是轉(zhuǎn)移性病灶，而原發(fā)于肝臟的GIST罕見(jiàn)[3]。若肝臟內(nèi)腫瘤的組織形態(tài)符合GIST，則需要判斷腫瘤是原發(fā)性還是轉(zhuǎn)移性。若要診斷肝臟原發(fā)性GIST，需要滿足以下條件：(1)影像學(xué)等檢查沒(méi)有胃腸道存在的證據(jù)；(2)既往沒(méi)有被忽視或漏診的病史，例如內(nèi)鏡下行胃黏膜切除，可能漏診或誤診，需要重新評(píng)估病理資料；(3)切除的標(biāo)本病理學(xué)檢查無(wú)GIST起源于胃腸道的證據(jù)；(4)隨訪期間無(wú)胃腸道存在GIST證據(jù)[4]。本例患者無(wú)既往胃腸道病史，本院行B超、CT、MRI等檢查均未發(fā)現(xiàn)肝外的GIST，隨訪1年胃腸道未發(fā)生GIST，因此本例符合肝臟原發(fā)性GIST的診斷。

肝臟原發(fā)性GIST的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為GIST起源于ICC，但I(xiàn)CC存在于胃腸道中，無(wú)法解釋肝臟原發(fā)性GIST的發(fā)生發(fā)展。Ilie等[5]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝臟在胚胎時(shí)期中，ICC以祖細(xì)胞的形式存在，具有多向分化能力，這說(shuō)明胃腸道外器官和血管系統(tǒng)存在著與ICC結(jié)構(gòu)及功能相似的類(lèi)卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞，這解釋了肝臟GIST的來(lái)源。

注：a, T1像；b,T2像；c,腹部增強(qiáng)MRI。肝左葉體積明顯增大，形態(tài)不規(guī)則，見(jiàn)多個(gè)囊實(shí)性腫塊突出于肝臟輪廓之外，較大者約11 cm×9 cm，腫塊實(shí)性部分呈長(zhǎng)T1、稍長(zhǎng)T2信號(hào)，增強(qiáng)掃描病灶明顯不均勻環(huán)狀強(qiáng)化，囊壁薄厚不均。

注：a,病灶HE染色(×400)；b,病灶免疫組化(×40)。左側(cè)肝臟惡性腫瘤，(肝臟)胃腸道間質(zhì)瘤，CD34(+)、CD117(灶+)、Dog-1(灶+)。

肝臟原發(fā)性GIST的臨床表現(xiàn)與腫瘤的大小及位置有關(guān)，缺乏特征性臨床表現(xiàn)，早期腫瘤較小者無(wú)明顯癥狀，腫瘤較大者可表現(xiàn)為腹部腫塊、肝區(qū)不適、肝大、消瘦等癥狀[2]。目前暫無(wú)針對(duì)肝臟GIST的腫瘤標(biāo)志物，文獻(xiàn)報(bào)道肝臟GIST患者腫瘤標(biāo)志物檢查常為陰性，本例以腹部包塊為首診癥狀，無(wú)肝炎病史，與既往報(bào)道類(lèi)似，但腫瘤標(biāo)志物CA125略有升高，表明腫瘤標(biāo)志物與肝臟GIST的發(fā)生發(fā)展關(guān)系暫不明確，有待更多病例觀察其腫瘤標(biāo)志物變化。

由于肝臟GIST十分罕見(jiàn)，術(shù)前依靠臨床表現(xiàn)、體征、腫瘤標(biāo)志物以及影像學(xué)檢查難明確診斷，病理學(xué)及免疫組化是診斷肝臟GIST的金標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者[6-7]認(rèn)為CT、MRI在顯示腫瘤組織的復(fù)雜成分中有一定作用，具體表現(xiàn)為腫瘤實(shí)性成分低于肝臟密度，邊界清晰；增強(qiáng)掃描腫瘤呈不均勻強(qiáng)化，以靜脈期為主；動(dòng)脈期腫塊邊緣可見(jiàn)邊緣及內(nèi)部多發(fā)迂曲供血?jiǎng)用}。肝臟GIST顯微鏡下的組織學(xué)主由梭形細(xì)胞和/或上皮樣細(xì)胞構(gòu)成，但形態(tài)學(xué)變化范圍大，主要表現(xiàn)為梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞型和梭形細(xì)胞-上皮樣細(xì)胞混合型[2]。腫瘤的免疫組化CD117和CD34多數(shù)呈陽(yáng)性表現(xiàn)。在CD117陰性的病例中，聯(lián)合DOG1檢測(cè)能提高診斷GIST的準(zhǔn)確率[1]。對(duì)于部分CD117和DOG1陰性者，需行PDGFR-α和c-kit基因突變檢測(cè)做出診斷。本例組織免疫組化示CD34 、CD117和DOG1陽(yáng)性，與既往病例報(bào)道一致。綜上所述，對(duì)于不明確性質(zhì)的肝占位，尤其是沒(méi)有已知的原發(fā)性腫瘤、沒(méi)有慢性肝病病史、且AFP在正常范圍內(nèi)的患者，結(jié)合影像學(xué)檢查，應(yīng)考慮到肝臟原發(fā)性GIST的可能。

手術(shù)切除目前是肝臟GIST最有效的治療方法，能否完整切除腫瘤是影響預(yù)后的主要因素。研究[8]報(bào)道，對(duì)于有手術(shù)機(jī)會(huì)者，需盡早手術(shù)完整切除腫瘤，其5年生存率可達(dá)42%。而對(duì)于無(wú)法耐受手術(shù)或腫瘤無(wú)法切除的患者，可考慮介入、射頻消融、化療等，減少腫瘤的體積，爭(zhēng)取手術(shù)機(jī)會(huì)、延長(zhǎng)生命[9-10]。

本疾病無(wú)單獨(dú)術(shù)后輔助治療指南，可參照GIST輔助治療。分子靶向藥伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，目前已被證實(shí)對(duì)GIST有良好的治療效果，術(shù)后輔以伊馬替尼降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)生存時(shí)間[11]。《中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)(2013年版)》[12]推薦使用改良版的NIH危險(xiǎn)度分級(jí)系統(tǒng)，依據(jù)腫瘤大小、核分裂象、腫瘤原發(fā)部位及腫瘤是否破裂，將GIST術(shù)后危險(xiǎn)度分為4級(jí)：極低、低、中和高度侵襲危險(xiǎn)性，建議對(duì)中危患者術(shù)后使用伊馬替尼治療時(shí)間至少1年，對(duì)于高危患者術(shù)后伊馬替尼治療時(shí)間至少3年，并且Joensuu等[13]研究GIST輔助治療的最佳時(shí)限發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔以伊馬替尼治療36個(gè)月較治療12個(gè)月可以提高患者的無(wú)復(fù)發(fā)存活率和總存活率。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生署認(rèn)為所有的肝臟GIST都是高風(fēng)險(xiǎn)的，所以肝臟GIST術(shù)后需要輔助治療[2]。并且de Chiara等[14]報(bào)道1例肝臟GIST術(shù)后輔以伊馬替尼39個(gè)月而無(wú)復(fù)發(fā)，預(yù)后良好。對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)患者，高曉東等[15]發(fā)現(xiàn)在GIST復(fù)發(fā)病例中，靶向聯(lián)合手術(shù)組總生存時(shí)間為92個(gè)月，與單純靶向治療相比，靶向聯(lián)合手術(shù)組中位總生存時(shí)間明顯較長(zhǎng)。因此術(shù)后復(fù)發(fā)且可以切除腫瘤的患者，應(yīng)切除腫瘤，并聯(lián)用伊馬替尼輔助治療。對(duì)于復(fù)發(fā)且晚期不可手術(shù)切除者，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸間質(zhì)瘤專(zhuān)家委員會(huì)建議GIST復(fù)發(fā)患者的一線治療是伊馬替尼[12]。

本例采用完整切除腫瘤的治療方式，術(shù)后建議患者行伊馬替尼治療，但患者家屬拒絕，隨訪1年后腫瘤在肝臟和腹腔復(fù)發(fā)，考慮晚期不可手術(shù)切除，予伊馬替尼治療，隨訪3個(gè)月腫瘤無(wú)明顯增大，目前仍在隨訪中。綜上所述，肝臟原發(fā)性GIST的治療方法是完整手術(shù)切除，術(shù)后輔以伊馬替尼治療3年，提高其遠(yuǎn)期預(yù)后效果。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉康偉負(fù)責(zé)資料收集與分析，撰寫(xiě)論文；耿新、王磊修改論文；彭慈軍負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。