張治 周國仁 葉勁軍 顧大勇 李慧 陳薇 方瑛 陳誠 錢普東 陶華 朱向幟 陸進成

我國食管癌發(fā)病人群中，75歲以上的人數(shù)約占20%，且75歲以上的老年食管癌病人病死率更高［1］。老年食管癌病人往往合并內科疾病，器官功能和營養(yǎng)狀況較差，對治療的耐受性也有所不同，因此，研究和規(guī)范老年食管癌的治療策略非常重要。目前，老年食管癌病人的標準治療方法還沒有確認。臨床研究報道，對老年食管癌病人應用低毒的化療藥物替吉奧可提高放射治療的耐受性，獲得理想的臨床療效［2?3］。累及野調強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）在提高靶區(qū)劑量的同時，能迅速降低靶區(qū)周緣正常組織的高劑量照射體積［4］，我們設計了一個對老年食管鱗癌病人進行累及野IMRT聯(lián)合同期替吉奧口服化療方案的Ⅱ期臨床研究。

1 研究方法

1.1 入組標準 年齡≥75歲；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0～1分；組織學確診為初治食管鱗癌；國際抗癌聯(lián)盟（UICC）第8版臨床分期為Ⅱ～ⅣA期；無嚴重的造血功能、心、肺、肝、腎功能異常和免疫缺陷；器官及骨髓功能正常；預期生存期＞3個月；治療前無其他部位原發(fā)腫瘤，或有其他部位原發(fā)腫瘤但已控制超過5年。排除標準：食管完全梗阻不能進食流質；食管有深潰瘍或穿孔或嘔血；同時參加其他臨床試驗；有間質性肺炎或既往有間質性肺炎史；吸毒等不良藥癮、長期嗜酒以及艾滋病病人；有不可控制的癲癇發(fā)作、或因精神病喪失自知力；有嚴重過敏史或特異性體質者；研究者認為不宜參加本試驗；在此次預定放療區(qū)域中曾接受放射治療。所有研究對象簽署知情同意書，自愿參與研究；在獲得醫(yī)院倫理委員會審批基礎上依照自愿原則。

1.2 放療方案 病人仰臥位，接受增強定位CT檢查（碘過敏者除外）。靶體積定義：勾畫大體腫瘤體積（GTV）、臨床 腫 瘤 體 積（CTV）和 計 劃 腫 瘤 體 積（PTV）。腫瘤靶區(qū)的劑量學要求：用不均勻組織校正方法進行劑量計算，要求≥99%的PTV體積需滿足≥95%的處方劑量，95%的PTV需滿足99%的劑量；而且PTV內≥120%處方劑量的連續(xù)體積要滿足＜2 cm3；PTV外≥110%處方劑量的連續(xù)體積要滿足＜1 cm3。首次治療前用錐形束CT（cone beam computer tomography，CBCT）來驗證位置的準確性。處方劑量：GTV為61.2 Gy，每次1.8 Gy，每天1次，每周5次，放療周期為6～6.5周。放療暫停原則：病人出現(xiàn)中性粒細胞（ANC）＜1.0×109／L（或WBC＜2×109／L），或PLT＜50×1012／L時中止放療。放療最多可以推遲2周時間，否則原則上應中止，除非研究者認為有必要繼續(xù)放療。

1.3 化療方案 于放療第1天聯(lián)合替吉奧（山東新時代藥業(yè)有限公司生產）單藥同步化療，替吉奧的首次劑量：體表面積＜1.25 m2，每次40 mg；1.25 m2≤體表面積＜1.5 m2，每次50 mg；體表面積≥1.5 m2，每次60 mg。每日2次，早餐后及晚餐后半小時各服用1次，連續(xù)服用28 d，休息14 d，6周為1個治療周期。在放療期間保證連續(xù)服用2個周期。如果病人無法吞咽替吉奧膠囊，則將替吉奧膠囊中的粉末溶于水后口服。所有病人均給予計劃的化療劑量，必要時可根據(jù)最嚴重的血液學或其他毒性調整劑量（每次減量20%）。任何病人如果需減少劑量，將在其后的治療周期中繼續(xù)接受減量的劑量治療。任何病人如已有2次減量，由于不良反應需要第3次降低劑量時則必須停止化療?；熥疃嗫梢酝七t2周時間，否則需終止化療。

1.4 療效評價指標 總生存期（OS）：從入組開始到因各種原因導致受試者死亡之間的時間。無進展生存期（PFS）：從入組開始到首次記錄腫瘤客觀進展日期或到任何原因導致死亡的時間，以先出現(xiàn)者為準。按照美國國立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標準（4.0）進行判定［5］。急性不良反應評價時間為放療開始到放療后3個月。

1.5 樣本量計算 本研究是一個前瞻性、單中心Ⅱ期臨床試驗，根據(jù)既往研究中2年單純放療總生存率29.6%［6］，本研究中加入化療后，我們預計2年總生存率提高15%，可以達到44.6%。檢驗水準α＝0.05（雙側檢驗），把握度為80%，入組時間24個月，總研究時間60個月。根據(jù)上述條件，考慮脫落率為10%，計算出最小樣本量為120例。

1.6 統(tǒng)計學方法 用SPSS 17.0軟件錄入臨床數(shù)據(jù)，采用Kaplan?Meier方法計算病人的生存率，單因素分析采用log?rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 病人臨床資料 從2014年5月至2021年4月，在江蘇省腫瘤醫(yī)院放療科入組120例老年食管鱗癌病人，其中男68例（56.7%），女52例（43.3%）；年齡75～94歲，中位年齡79歲；ECOG評分為0分占12.5%，1分占87.5%；根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）2009分段標準：頸段4例，胸上段21例，胸中段76例，胸下段19例。根據(jù)AJCC／UICC第8版食管癌TNM分期標準：Ⅱ期39例（32.5%），Ⅲ期63例（52.5%），ⅣA期18例（15.0%）。放療前鋇餐提示食管腫瘤中位長度為5 cm（范圍2～9 cm）。有腫瘤家族病史34例（28.3%），既往有糖尿病、高血壓等基礎疾病66例（55.0%），飲 酒 史46例（38.3%），吸 煙 史59例（49.2%）。

2.2 研究完成情況 4例病人（3.3%）沒能完成2個周期替吉奧化療。116例病人（96.7%）完成2個周期的替吉奧口服化療。治療期間2例病人（1.7%）出現(xiàn)氣管食管瘺，經留置鼻飼管營養(yǎng)支持，1例仍未能完成治療計劃，1例完成治療計劃。

2.3 生存情況 截至2021年10月，中位隨訪時間為41.2個月（5.9～90.4個月）。無1例失訪。共60例（50.0%）死亡，其中死于腫瘤26例（43.3%），死于腫瘤相關并發(fā)癥9例（15.0%），死于其他疾病和（或）意外25例（41.7%）。累及野IMRT聯(lián)合替吉奧同步化療治療老年食管鱗癌的1、2、3年的總生存率為81.1%、64.8%、48.0%；中位OS為32.6個月。1、2、3年的無進展生存率為77.6%、53.4%、39.3%；中位PFS為26.3個月。1、2、3年的腫瘤特異性總生存率為88.2%、78.5%、64.1%；腫瘤特異性中位OS為55.5個月。亞組分析顯示，性別、年齡、腫瘤長度、臨床分期、化療完成療程數(shù)與OS有相關性，見表1。

表1 入組病人不同基線特征中位OS比較

2.4 首次治療失敗模式分析 區(qū)域復發(fā)18例（15.0%），其中照射野內13例（10.8%），照射野外5例（4.2%），均為腹腔淋巴結轉移，無1例發(fā)生照射野邊緣復發(fā)。遠處轉移5例（4.2%），包括肝轉移1例（0.8%）、肺轉移3例（2.5%），骨轉移1例（0.8%）。

2.5 治療相關的不良反應 出現(xiàn)的3～4級血液學不良反應主要為：3級血紅蛋白下降1例（0.8%），3級白細胞下降9例（7.5%）、4級2例（1.7%），3級粒細胞下降3例（2.5%）、4級1例（0.8%），3級血小板下降4例（3.3%）。所有出現(xiàn)的血液學不良反應經對癥處理后均未影響臨床治療。非血液學不良反應：1例（0.8%）出現(xiàn)2級皮膚反應、44例（36.7%）出現(xiàn)2級食管炎、11例（9.2%）出現(xiàn)2級肺炎，沒有出現(xiàn)3級及以上非血液學不良反應；其他發(fā)熱、神經毒性、皮膚反應、食管炎、肺炎、腹脹返酸等非血液學不良反應均為0～1級，均未影響臨床治療。

3 討論

上世紀90年代RTOG 85?01研究奠定了同期放化療（放療50.4 Gy＋同期4個療程順鉑＋氟尿嘧啶）作為局部區(qū)域性食管癌非手術治療的標準方案。由于老年病人多數(shù)存在器官功能減退、免疫力低下及藥物的不良反應，導致許多老年人難以接受傳統(tǒng)含鉑兩藥同步化療方案。氟尿嘧啶的抗癌及放療增敏作用已被很多研究證實。替吉奧是第三代新型氟尿嘧啶類口服抗癌藥物，主要是由替加氟、吉美斯特以及奧替拉西鉀等藥物組成的新型復方制劑，若干種藥物互相作用發(fā)揮抗癌作用。隨著放射治療物理和技術的進步，IMRT的靶區(qū)適形度好，正常組織特別是心臟和肺等得到很好的保護，成為臨床首選放射治療技術［7］。Freilich等［8］研究發(fā)現(xiàn)，IMRT與三維適形放療（3D?CRT）組不良反應差異明顯，IMRT組≥3級不良反應發(fā)生率明顯降低。多項研究顯示，IMRT治療效果明顯優(yōu)于單獨放療，總生存率和OS與本Ⅱ期臨床研究同步放化療的2年、3年的總生存率及中位OS基本相仿［9?10］。

本Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，首次失敗模式基本為照射野內區(qū)域復發(fā)以及血性轉移，沒有發(fā)現(xiàn)照射野邊緣的復發(fā)。這些結果表明本研究針對老年食管鱗癌病人采用的累及野放療范圍（靶區(qū)僅僅包括食管病灶及轉移淋巴結）足夠，不需再進一步擴大淋巴引流區(qū)的預防性照射。本研究首次失敗模式還發(fā)現(xiàn)遠處轉移5例（4.2%），說明替吉奧單藥同步化療對部分食管癌病人強度可能不夠。

本研究中所有出現(xiàn)的血液學不良反應經對癥處理后均未影響臨床治療，本研究中無一例出現(xiàn)3級及以上非血液學不良反應?？紤]采用累及野IMRT聯(lián)合單藥替吉奧口服化療，可以更大程度地減少正常組織和危及器官的受照射體積，減輕化療不良反應，故大多數(shù)病人發(fā)生的不良反應均可接受，與同類研究相比，未增加病人的治療風險［3，10?11］。

本臨床研究的亞組分析顯示：性別、年齡、腫瘤長度、臨床分期、化療完成療程數(shù)為影響食管鱗癌中位OS的因素。老年食管癌病人因其生理機能減退，往往有較多的合并癥，機體應對創(chuàng)傷的反應能力及免疫力下降，出現(xiàn)非腫瘤原因死亡風險較高，本研究中截至隨訪時間共發(fā)生60例病人死亡，其中死于腫瘤占43.3%（26／60），死 于 其 他 疾 病 和（或）意 外 占41.7%（25／60）。

本研究結果提示，在老年食管鱗癌病人中，行累及野IMRT聯(lián)合替吉奧同步化療方案是安全有效的，出現(xiàn)的不良反應是可耐受的。替吉奧口服給藥提高了老年食管癌病人的依從性，值得進一步開展Ⅲ期臨床研究。