張治 周?chē)?guó)仁 葉勁軍 顧大勇 李慧 陳薇 方瑛 陳誠(chéng) 錢(qián)普東 陶華 朱向幟 陸進(jìn)成

我國(guó)食管癌發(fā)病人群中，75歲以上的人數(shù)約占20%，且75歲以上的老年食管癌病人病死率更高［1］。老年食管癌病人往往合并內(nèi)科疾病，器官功能和營(yíng)養(yǎng)狀況較差，對(duì)治療的耐受性也有所不同，因此，研究和規(guī)范老年食管癌的治療策略非常重要。目前，老年食管癌病人的標(biāo)準(zhǔn)治療方法還沒(méi)有確認(rèn)。臨床研究報(bào)道，對(duì)老年食管癌病人應(yīng)用低毒的化療藥物替吉奧可提高放射治療的耐受性，獲得理想的臨床療效［2?3］。累及野調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）在提高靶區(qū)劑量的同時(shí)，能迅速降低靶區(qū)周緣正常組織的高劑量照射體積［4］，我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)對(duì)老年食管鱗癌病人進(jìn)行累及野IMRT聯(lián)合同期替吉奧口服化療方案的Ⅱ期臨床研究。

1 研究方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 年齡≥75歲；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分為0～1分；組織學(xué)確診為初治食管鱗癌；國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）第8版臨床分期為Ⅱ～ⅣA期；無(wú)嚴(yán)重的造血功能、心、肺、肝、腎功能異常和免疫缺陷；器官及骨髓功能正常；預(yù)期生存期＞3個(gè)月；治療前無(wú)其他部位原發(fā)腫瘤，或有其他部位原發(fā)腫瘤但已控制超過(guò)5年。排除標(biāo)準(zhǔn)：食管完全梗阻不能進(jìn)食流質(zhì)；食管有深潰瘍或穿孔或嘔血；同時(shí)參加其他臨床試驗(yàn)；有間質(zhì)性肺炎或既往有間質(zhì)性肺炎史；吸毒等不良藥癮、長(zhǎng)期嗜酒以及艾滋病病人；有不可控制的癲癇發(fā)作、或因精神病喪失自知力；有嚴(yán)重過(guò)敏史或特異性體質(zhì)者；研究者認(rèn)為不宜參加本試驗(yàn)；在此次預(yù)定放療區(qū)域中曾接受放射治療。所有研究對(duì)象簽署知情同意書(shū)，自愿參與研究；在獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批基礎(chǔ)上依照自愿原則。

1.2 放療方案 病人仰臥位，接受增強(qiáng)定位CT檢查（碘過(guò)敏者除外）。靶體積定義：勾畫(huà)大體腫瘤體積（GTV）、臨床 腫 瘤 體 積（CTV）和 計(jì) 劃 腫 瘤 體 積（PTV）。腫瘤靶區(qū)的劑量學(xué)要求：用不均勻組織校正方法進(jìn)行劑量計(jì)算，要求≥99%的PTV體積需滿足≥95%的處方劑量，95%的PTV需滿足99%的劑量；而且PTV內(nèi)≥120%處方劑量的連續(xù)體積要滿足＜2 cm3；PTV外≥110%處方劑量的連續(xù)體積要滿足＜1 cm3。首次治療前用錐形束CT（cone beam computer tomography，CBCT）來(lái)驗(yàn)證位置的準(zhǔn)確性。處方劑量：GTV為61.2 Gy，每次1.8 Gy，每天1次，每周5次，放療周期為6～6.5周。放療暫停原則：病人出現(xiàn)中性粒細(xì)胞（ANC）＜1.0×109／L（或WBC＜2×109／L），或PLT＜50×1012／L時(shí)中止放療。放療最多可以推遲2周時(shí)間，否則原則上應(yīng)中止，除非研究者認(rèn)為有必要繼續(xù)放療。

1.3 化療方案 于放療第1天聯(lián)合替吉奧（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）單藥同步化療，替吉奧的首次劑量：體表面積＜1.25 m2，每次40 mg；1.25 m2≤體表面積＜1.5 m2，每次50 mg；體表面積≥1.5 m2，每次60 mg。每日2次，早餐后及晚餐后半小時(shí)各服用1次，連續(xù)服用28 d，休息14 d，6周為1個(gè)治療周期。在放療期間保證連續(xù)服用2個(gè)周期。如果病人無(wú)法吞咽替吉奧膠囊，則將替吉奧膠囊中的粉末溶于水后口服。所有病人均給予計(jì)劃的化療劑量，必要時(shí)可根據(jù)最嚴(yán)重的血液學(xué)或其他毒性調(diào)整劑量（每次減量20%）。任何病人如果需減少劑量，將在其后的治療周期中繼續(xù)接受減量的劑量治療。任何病人如已有2次減量，由于不良反應(yīng)需要第3次降低劑量時(shí)則必須停止化療。化療最多可以推遲2周時(shí)間，否則需終止化療。

1.4 療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 總生存期（OS）：從入組開(kāi)始到因各種原因?qū)е率茉囌咚劳鲋g的時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：從入組開(kāi)始到首次記錄腫瘤客觀進(jìn)展日期或到任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間，以先出現(xiàn)者為準(zhǔn)。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（4.0）進(jìn)行判定［5］。急性不良反應(yīng)評(píng)價(jià)時(shí)間為放療開(kāi)始到放療后3個(gè)月。

1.5 樣本量計(jì)算 本研究是一個(gè)前瞻性、單中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，根據(jù)既往研究中2年單純放療總生存率29.6%［6］，本研究中加入化療后，我們預(yù)計(jì)2年總生存率提高15%，可以達(dá)到44.6%。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05（雙側(cè)檢驗(yàn)），把握度為80%，入組時(shí)間24個(gè)月，總研究時(shí)間60個(gè)月。根據(jù)上述條件，考慮脫落率為10%，計(jì)算出最小樣本量為120例。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 17.0軟件錄入臨床數(shù)據(jù)，采用Kaplan?Meier方法計(jì)算病人的生存率，單因素分析采用log?rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病人臨床資料 從2014年5月至2021年4月，在江蘇省腫瘤醫(yī)院放療科入組120例老年食管鱗癌病人，其中男68例（56.7%），女52例（43.3%）；年齡75～94歲，中位年齡79歲；ECOG評(píng)分為0分占12.5%，1分占87.5%；根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）2009分段標(biāo)準(zhǔn)：頸段4例，胸上段21例，胸中段76例，胸下段19例。根據(jù)AJCC／UICC第8版食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅱ期39例（32.5%），Ⅲ期63例（52.5%），ⅣA期18例（15.0%）。放療前鋇餐提示食管腫瘤中位長(zhǎng)度為5 cm（范圍2～9 cm）。有腫瘤家族病史34例（28.3%），既往有糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病66例（55.0%），飲 酒 史46例（38.3%），吸 煙 史59例（49.2%）。

2.2 研究完成情況 4例病人（3.3%）沒(méi)能完成2個(gè)周期替吉奧化療。116例病人（96.7%）完成2個(gè)周期的替吉奧口服化療。治療期間2例病人（1.7%）出現(xiàn)氣管食管瘺，經(jīng)留置鼻飼管營(yíng)養(yǎng)支持，1例仍未能完成治療計(jì)劃，1例完成治療計(jì)劃。

2.3 生存情況 截至2021年10月，中位隨訪時(shí)間為41.2個(gè)月（5.9～90.4個(gè)月）。無(wú)1例失訪。共60例（50.0%）死亡，其中死于腫瘤26例（43.3%），死于腫瘤相關(guān)并發(fā)癥9例（15.0%），死于其他疾病和（或）意外25例（41.7%）。累及野IMRT聯(lián)合替吉奧同步化療治療老年食管鱗癌的1、2、3年的總生存率為81.1%、64.8%、48.0%；中位OS為32.6個(gè)月。1、2、3年的無(wú)進(jìn)展生存率為77.6%、53.4%、39.3%；中位PFS為26.3個(gè)月。1、2、3年的腫瘤特異性總生存率為88.2%、78.5%、64.1%；腫瘤特異性中位OS為55.5個(gè)月。亞組分析顯示，性別、年齡、腫瘤長(zhǎng)度、臨床分期、化療完成療程數(shù)與OS有相關(guān)性，見(jiàn)表1。

表1 入組病人不同基線特征中位OS比較

2.4 首次治療失敗模式分析 區(qū)域復(fù)發(fā)18例（15.0%），其中照射野內(nèi)13例（10.8%），照射野外5例（4.2%），均為腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)1例發(fā)生照射野邊緣復(fù)發(fā)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5例（4.2%），包括肝轉(zhuǎn)移1例（0.8%）、肺轉(zhuǎn)移3例（2.5%），骨轉(zhuǎn)移1例（0.8%）。

2.5 治療相關(guān)的不良反應(yīng) 出現(xiàn)的3～4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)主要為：3級(jí)血紅蛋白下降1例（0.8%），3級(jí)白細(xì)胞下降9例（7.5%）、4級(jí)2例（1.7%），3級(jí)粒細(xì)胞下降3例（2.5%）、4級(jí)1例（0.8%），3級(jí)血小板下降4例（3.3%）。所有出現(xiàn)的血液學(xué)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均未影響臨床治療。非血液學(xué)不良反應(yīng)：1例（0.8%）出現(xiàn)2級(jí)皮膚反應(yīng)、44例（36.7%）出現(xiàn)2級(jí)食管炎、11例（9.2%）出現(xiàn)2級(jí)肺炎，沒(méi)有出現(xiàn)3級(jí)及以上非血液學(xué)不良反應(yīng)；其他發(fā)熱、神經(jīng)毒性、皮膚反應(yīng)、食管炎、肺炎、腹脹返酸等非血液學(xué)不良反應(yīng)均為0～1級(jí)，均未影響臨床治療。

3 討論

上世紀(jì)90年代RTOG 85?01研究奠定了同期放化療（放療50.4 Gy＋同期4個(gè)療程順鉑＋氟尿嘧啶）作為局部區(qū)域性食管癌非手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。由于老年病人多數(shù)存在器官功能減退、免疫力低下及藥物的不良反應(yīng)，導(dǎo)致許多老年人難以接受傳統(tǒng)含鉑兩藥同步化療方案。氟尿嘧啶的抗癌及放療增敏作用已被很多研究證實(shí)。替吉奧是第三代新型氟尿嘧啶類(lèi)口服抗癌藥物，主要是由替加氟、吉美斯特以及奧替拉西鉀等藥物組成的新型復(fù)方制劑，若干種藥物互相作用發(fā)揮抗癌作用。隨著放射治療物理和技術(shù)的進(jìn)步，IMRT的靶區(qū)適形度好，正常組織特別是心臟和肺等得到很好的保護(hù)，成為臨床首選放射治療技術(shù)［7］。Freilich等［8］研究發(fā)現(xiàn)，IMRT與三維適形放療（3D?CRT）組不良反應(yīng)差異明顯，IMRT組≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。多項(xiàng)研究顯示，IMRT治療效果明顯優(yōu)于單獨(dú)放療，總生存率和OS與本Ⅱ期臨床研究同步放化療的2年、3年的總生存率及中位OS基本相仿［9?10］。

本Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，首次失敗模式基本為照射野內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)以及血性轉(zhuǎn)移，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)照射野邊緣的復(fù)發(fā)。這些結(jié)果表明本研究針對(duì)老年食管鱗癌病人采用的累及野放療范圍（靶區(qū)僅僅包括食管病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)）足夠，不需再進(jìn)一步擴(kuò)大淋巴引流區(qū)的預(yù)防性照射。本研究首次失敗模式還發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5例（4.2%），說(shuō)明替吉奧單藥同步化療對(duì)部分食管癌病人強(qiáng)度可能不夠。

本研究中所有出現(xiàn)的血液學(xué)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均未影響臨床治療，本研究中無(wú)一例出現(xiàn)3級(jí)及以上非血液學(xué)不良反應(yīng)。考慮采用累及野IMRT聯(lián)合單藥替吉奧口服化療，可以更大程度地減少正常組織和危及器官的受照射體積，減輕化療不良反應(yīng)，故大多數(shù)病人發(fā)生的不良反應(yīng)均可接受，與同類(lèi)研究相比，未增加病人的治療風(fēng)險(xiǎn)［3，10?11］。

本臨床研究的亞組分析顯示：性別、年齡、腫瘤長(zhǎng)度、臨床分期、化療完成療程數(shù)為影響食管鱗癌中位OS的因素。老年食管癌病人因其生理機(jī)能減退，往往有較多的合并癥，機(jī)體應(yīng)對(duì)創(chuàng)傷的反應(yīng)能力及免疫力下降，出現(xiàn)非腫瘤原因死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，本研究中截至隨訪時(shí)間共發(fā)生60例病人死亡，其中死于腫瘤占43.3%（26／60），死 于 其 他 疾 病 和（或）意 外 占41.7%（25／60）。

本研究結(jié)果提示，在老年食管鱗癌病人中，行累及野IMRT聯(lián)合替吉奧同步化療方案是安全有效的，出現(xiàn)的不良反應(yīng)是可耐受的。替吉奧口服給藥提高了老年食管癌病人的依從性，值得進(jìn)一步開(kāi)展Ⅲ期臨床研究。