胡蕾蕾

河南省周口市疾病預(yù)防控制中心專科病醫(yī)院檢驗科 466000

毒性彌漫性甲狀腺腫簡稱為Graves病，屬于自身免疫性疾病，目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚，且女性患病率大于男性，尤其是21～49歲女性人群中最為常見，臨床癥狀有多汗、發(fā)熱、眼大以及甲狀腺腫大等癥狀。有學(xué)者指出[1-2]，該病與促甲狀腺素(TSH)中的抗體與受體結(jié)合相關(guān)，為此，TSH受體抗體和疾病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后有著直接關(guān)系[3]。本研究為探究甲狀腺刺激性抗體(TRAb)和甲狀腺體積等因素對Graves病患者停藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值，選取本院123例Graves病患者進(jìn)行檢測，并與健康體檢者對比，探討各指標(biāo)復(fù)發(fā)預(yù)測價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2018年2月—2020年2月收治的123例Graves病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《甲狀腺功能亢進(jìn)癥和其他原因所致甲狀腺毒癥診治指南》[4]中Graves病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)既往(2個月內(nèi))未服用任何影響甲狀腺功能的藥物；(3)臨床資料完整；(4)患者配合且能隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者處于妊娠期；(2)心肺等臟器嚴(yán)重器質(zhì)性病變；(3)合并惡性腫瘤或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；(4)存在自身免疫病史。根據(jù)治療結(jié)果分為復(fù)發(fā)組(63例)與未復(fù)發(fā)組(60例)，同時選取本院61例健康體檢者為對照組。復(fù)發(fā)組：男30例，女33例，年齡23～45歲，平均年齡(24.10±3.14)歲，病程0.8～2.8年，平均時間(0.91±1.31)年；未復(fù)發(fā)組：男28例，女32例，年齡22～44歲，平均年齡(23.11±3.10)歲，病程0.7～2.5年，平均時間(0.90±1.21)年；對照組：男31例，女30例，年齡25～47歲，平均年齡(25.14±3.12)歲。三組臨床資料無顯著差異(P>0.05)，可進(jìn)行對比。

1.2 檢測方法 (1)血清TRAb檢測：所有患者均于次日清晨抽取靜脈血4～5ml，常溫條件下放置1h后，3 000r/min持續(xù)離心15min后放置冰箱保存，根據(jù)放射受體分析法，利用全自動生化儀器(羅氏cobosaE411電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀)檢測血清TRAb水平。(2)血清甲狀腺激素檢測：所有患者均于次日清晨抽取靜脈血4～5ml，常溫條件下放置1h后，3 000r/min持續(xù)離心15min后放置冰箱保存，采取化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測患者甲狀腺素(T4)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、游離三碘甲狀腺氨酸(FT3)、促甲狀腺素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)等指標(biāo)，操作流程需嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行。(3)甲狀腺體積：根據(jù)超聲顯像檢測甲狀腺體積。利用Philips智能超聲系統(tǒng)實(shí)時探頭，囑患者取仰臥位進(jìn)行采集，充分暴露頸前部，頻率5～13MHz，測量甲狀腺各徑，探查腺體形態(tài)、內(nèi)部回聲和結(jié)節(jié)等。(4)Spearman相關(guān)性分析：將兩組患者是否復(fù)發(fā)作為因變量，將TSH、FT4、T3、T4和TRAb等指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行Spearman相關(guān)性檢驗。將三組檢測指標(biāo)予以分析對比。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照《甲狀腺功能亢進(jìn)癥和其他原因所致甲狀腺毒癥診治指南》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，TRAb正常值為12U/L，陽性：>12U/L，陰性：<12U/L；FT3正常值為3.1～6.8pmol/L，F(xiàn)T4正常值為12～22pmol/L，T4正常值為78.4～157.4nmol/L，T3正值為1.34～2.73nmol/L，TSH正常值為0.27～4.2mU/L。

2 結(jié)果

2.1 三組甲狀腺功能檢測結(jié)果對比 未復(fù)發(fā)組TSH、FT4、T3、T4等水平均優(yōu)于復(fù)發(fā)組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 三組患者甲狀腺功能檢測情況對比

2.2 三組血清TRAb檢測情況對比 復(fù)發(fā)組[(27.03±4.15)U/ml]與未復(fù)發(fā)組[(2.37±0.40)U/ml]的TRAb水平高于對照組[(1.48±0.32)U/ml](P<0.05)，且復(fù)發(fā)組TRAb水平高于未復(fù)發(fā)組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 未復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組甲狀腺腫大程度對比 未復(fù)發(fā)組甲狀腺腫大程度低于復(fù)發(fā)組，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 未復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組甲狀腺腫大程度對比[n(%)]

2.4 未復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組是否復(fù)發(fā)與TSH、FT4、T3、T4和TRAb指標(biāo)的相關(guān)性檢驗 采用Spearman相關(guān)性檢驗，將未復(fù)發(fā)組賦值=1，復(fù)發(fā)組賦值=2，經(jīng)過相關(guān)性檢驗分析得出TSH與是否復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.530，P<0.001)。FT4、T3、T4和TRAb等指標(biāo)與是否復(fù)發(fā)呈正相關(guān)性(r=0.784，P<0.001；r=0.825，P<0.001；r=0.773，P<0.001；r=0.797，P<0.001)。

3 討論

甲狀腺病是臨床常見的多發(fā)病，其中以Graves病最為常見，目前臨床上采用抗甲狀腺藥物治療為主要手段，雖能緩解病情惡化，但停藥后復(fù)發(fā)率較高，約為50%，對此，臨床醫(yī)務(wù)者一直在尋找影響Graves病患者預(yù)后的主要因素[5-7]。Graves病是一種免疫性疾病，患者體內(nèi)同時存在TRAb與促甲狀腺阻斷抗體這兩種物質(zhì)，由于TRAb能參與TSH受體胞外的結(jié)合，產(chǎn)生與甲狀腺激素相似的化學(xué)效應(yīng)，促進(jìn)甲狀腺生長，增加T3、T4含量，最終引起甲狀腺腫大等。據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)[8]，按照患者早期發(fā)病時間與停藥時間的TRAb指標(biāo)均可預(yù)測藥物治療的轉(zhuǎn)歸情況。有研究結(jié)果表示[9]，在諸多藥物治療患者當(dāng)中有60.3%的人在停藥后疾病復(fù)發(fā)，且在發(fā)病早期TRAb指標(biāo)水平較高的患者復(fù)發(fā)率越高。既往有學(xué)者對Graves病患者進(jìn)行總結(jié)[10]，發(fā)現(xiàn)對于停藥時TRAb陽性患者來說，在未來幾年內(nèi)疾病復(fù)發(fā)率較高；然而陰性患者均處于緩解期。本次研究對象在停藥時均已轉(zhuǎn)成陰性，因此上述理論僅供參考。

有學(xué)者研究指出[11-12]，Graves病患者在發(fā)病早期甲狀腺就明顯腫大，且血清T3、T4比值升高患者，在停藥后復(fù)發(fā)的可能性較大。且在隨訪期間發(fā)現(xiàn)，治療前甲狀腺Ⅰ度腫大患者，藥物治療的緩解期顯著優(yōu)于Ⅱ度腫大患者。有學(xué)者研究顯示[13]，發(fā)病早期甲狀腺腫大患者病情越嚴(yán)重，停藥后復(fù)發(fā)率越高，本次研究得知甲狀腺的大小與停藥后的復(fù)發(fā)率有直接關(guān)系。有研究觀察到復(fù)發(fā)組患者的T3/T4水平高于未復(fù)發(fā)組，并得出T3/T4水平可用來預(yù)測Graves病轉(zhuǎn)歸。目前有關(guān)年齡、吸煙、性別等對疾病的復(fù)發(fā)因素仍有議論。正常情況下，Graves病患者在藥物治療期間，甲狀腺激素水平恢復(fù)正常值需要90d左右，而此時TSH可恢復(fù)正常，但有少數(shù)患者在甲狀腺激素恢復(fù)正常時仍被抑制，而此類患者均是治療時間過長，很容易復(fù)發(fā)。有學(xué)者認(rèn)為[14-16]，Graves病的復(fù)發(fā)與治療患者甲狀腺功能恢復(fù)情況有一定關(guān)系，研究結(jié)果顯示，停藥后TSH水平過低與甲狀腺體積均是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的主要誘因，因此，在停藥前應(yīng)隨時監(jiān)測這兩種指標(biāo)，待上述指標(biāo)均恢復(fù)正常水平時方可停藥，即便停藥后也要定期復(fù)查，便于醫(yī)生預(yù)測復(fù)發(fā)率。Graves病主要與TRAb中興奮性抗體與甲狀腺組織中TSH受體競爭性結(jié)合有關(guān)，故TRAb在Graves病發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中具有關(guān)鍵作用。TRAb是能作為與促甲狀腺素受體結(jié)合的自身抗體，當(dāng)人體甲狀腺發(fā)生自身免免疫反應(yīng)時，TRAb能與TSH受體相結(jié)合，活化腺苷環(huán)化酶，從而增加TRAb水平，引起甲狀腺細(xì)胞合成及釋放甲狀腺激素功能亢進(jìn)，最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過相關(guān)性檢驗分析得出TSH與是否復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)T4、T3、T4和TRAb等指標(biāo)呈正相關(guān)性，提示FT4、T3、T4及TRAb等指標(biāo)與Graves病密切相關(guān)，可作為檢測治療后病情復(fù)發(fā)的關(guān)鍵指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組血清中的TSH水平低于未復(fù)發(fā)組，且TRAb水平明顯高于未復(fù)發(fā)組，復(fù)發(fā)組在停藥后甲狀腺腫大程度明顯高于未復(fù)發(fā)組，兩組對比差異明顯。提示與甲狀腺小、TRAb陰性患者對比，停藥后甲狀腺大、TRAb陽性者的復(fù)發(fā)率高。綜上所述，Graves病患者停藥后的TRAb和甲狀腺體積檢測很重要，能有效預(yù)測轉(zhuǎn)歸情況，具有重要臨床價值。