唐敏 楊銀靜 李桂香

作者單位：蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤中心，甘肅 蘭州 730030

骨是肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位之一，且發(fā)生率比較高，30%～40%的肺癌患者在晚期會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[1]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及總生存期。2019版《肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識》中指出，肺癌骨轉(zhuǎn)移后患者的中位生存時間為6～10 個月，經(jīng)過治療后1年生存率也僅為40%～50%[2]。目前骨轉(zhuǎn)移的診斷大多以全身骨顯像為主，但其檢查費用昂貴，且全身骨顯像只做診斷，并不能預(yù)測骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險。近些年，多數(shù)學(xué)者專注研究探索預(yù)測肺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)指標(biāo)以及建立預(yù)測模型，既往的研究結(jié)果已證實，血鈣、T4 期、N3 期、p-Ⅲ期、非鱗狀細(xì)胞、骨唾液蛋白BSP 表達(dá)、癌胚抗原水平升高、高堿性磷酸酶（ALP）是肺癌骨轉(zhuǎn)移的危險因素[3，4]?，F(xiàn)對肺癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)測指標(biāo)及預(yù)測模型的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為肺癌骨轉(zhuǎn)移的早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)提供一定的參考價值。

1 肺癌骨轉(zhuǎn)移機制

迄今為止，肺癌骨轉(zhuǎn)移的機制尚不明確，生理性骨轉(zhuǎn)換由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間形成的微妙動態(tài)平衡精細(xì)控制，惡性腫瘤侵蝕骨骼系統(tǒng)就是打破了這種平衡導(dǎo)致骨骼發(fā)生不可逆的破壞。關(guān)于骨轉(zhuǎn)移機制的假說較多，受到多數(shù)人認(rèn)可的主要有“種子-土壤”假說，該假說主要認(rèn)為轉(zhuǎn)移定植是腫瘤細(xì)胞與骨髓微環(huán)境相互適應(yīng)的過程[5]。還有“歸巢”理論，主要表明的是腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有一定方向性，因分泌趨化因子的不同導(dǎo)致不同組織器官轉(zhuǎn)移。大量研究表明，肺癌骨轉(zhuǎn)移是一個多步驟復(fù)雜過程：①轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成：腫瘤細(xì)胞通過釋放特定外泌體、細(xì)胞因子和生長因子[包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和胎盤生長因子（PlGF）]募集骨髓源性細(xì)胞（BMDC），進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑，增加血管通透性并發(fā)揮免疫抑制功能，形成轉(zhuǎn)移前微環(huán)境[6]，腫瘤細(xì)胞離開原發(fā)部位，進(jìn)入血液，形成循環(huán)腫瘤細(xì)胞。②肺癌細(xì)胞進(jìn)入骨髓微環(huán)境：循環(huán)腫瘤細(xì)胞沿著骨髓中的趨化因子 CXCL12及其受體CXCR4 和 CXCR7 的作用移出外周血管，進(jìn)而進(jìn)入骨髓微環(huán)境[7]。③肺癌細(xì)胞黏附于骨基質(zhì)：進(jìn)入骨髓微環(huán)境的腫瘤細(xì)胞在CD44 家族、整合素家族、鈣粘蛋白家族等黏附因子的作用下定植于骨基質(zhì)，腫瘤細(xì)胞進(jìn)入“休眠期”，確保免疫逃逸和對治療的抵抗，直到局部和全身條件使轉(zhuǎn)移環(huán)境適合生長。④骨形成平衡被打破：生理情況下，骨形成主要由RANK-L/RANK/骨保護(hù)素（OPG）軸精細(xì)控制。成骨細(xì)胞可以表達(dá)RANK-L 和OPG，前者可激活破骨細(xì)胞分化，后者則是RANKL 的競爭性抑制劑，兩者可競爭性與RANK 結(jié)合，共同調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活性[6]。骨轉(zhuǎn)移時這一平衡被打破，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量PTH 相關(guān)蛋白（PTH-rP），增加了成骨細(xì)胞RANK-L 表達(dá)，同時減少OPG 生成，增強溶骨性骨吸收，骨基質(zhì)吸收時會釋放TGF-β、血小板衍生生長因子（PDGF）和胰島素樣生長因子（IGF）等，進(jìn)一步刺激癌細(xì)胞增殖，從而形成骨轉(zhuǎn)移的“惡性循環(huán)”[8，9]。總而言之，肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生是一個多步驟復(fù)雜的過程，其機制還需進(jìn)一步研究明確。

2 血化驗指標(biāo)與肺癌骨轉(zhuǎn)移

2.1 血小板計數(shù)血小板是從骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞漿脫落下來的小塊胞質(zhì)，參與凝血止血等生理過程。多數(shù)癌癥患者都會出現(xiàn)血小板增多癥，研究表明血小板增多與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。Zhang 等[10]回顧性分析308 例肺腺癌患者血小板增多（＞300×109/L）與骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)血小板增多的肺腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險是未出現(xiàn)血小板增多的肺腺癌患者的1.463 倍，表明血小板增多與骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性。劉祥寶[11]收集了206 例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的臨床資料，根據(jù)血小板計數(shù)是否≥300×109/L，將患者分為血小板不增高組和血小板增高組，并根據(jù)血小板增高水平將血小板增高組分組，最后得出血小板計數(shù)增高與肺癌骨轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，并隨著血小板計數(shù)的升高，NSCLC 發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增大。以上兩項研究均表明，血小板計數(shù)與肺癌骨轉(zhuǎn)移之間具有相關(guān)性，血小板增高是肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的危險因素。

2.2 紅細(xì)胞分布寬度紅細(xì)胞分布寬度（Red blood cell distribution width，RDW）是反映紅細(xì)胞體積大小異質(zhì)性的參數(shù)，即反映紅細(xì)胞大小不均一性的客觀指標(biāo)。既往研究顯示，RDW 與肺栓塞[12]、心血管疾病[13]、膿毒癥[14]、糖尿病[15]等的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。最近的研究發(fā)現(xiàn)RDW 與腫瘤之間也存在一定的關(guān)系，一項回顧性研究分析了430 例肺癌患者和158例健康人（對照組）的臨床資料，得出肺癌組患者的RDW 明顯高于對照組，提示RDW 是肺癌的獨立預(yù)測因子[16]?；诖?，Wang 等[17]通過薈萃分析證實治療前RDW 與肺癌患者OS（HR=1.55，95%CI：1.26～1.92，P＜0.001）和DFS（HR=1.53，95%CI：1.15～2.05，P=0.004）顯著相關(guān)，這可能有助于肺癌患者腫瘤風(fēng)險的評估和治療策略的制定，并且臨床上RDW 較基因檢測等預(yù)后預(yù)測因子簡單易得、價格低廉，具有一定的臨床應(yīng)用價值。這種發(fā)現(xiàn)同樣在其他癌癥中得到驗證[18～20]，其機制可能與癌癥患者的營養(yǎng)狀況及癌癥相關(guān)炎癥抑制鐵代謝和促紅細(xì)胞生成素導(dǎo)致RDW 升高相關(guān)[16，21]。有研究探討RDW 與肺癌骨轉(zhuǎn)移是否存在關(guān)系，結(jié)果顯示骨轉(zhuǎn)移組RDW 水平明顯高于非骨轉(zhuǎn)移組，而且當(dāng)RDW水平≥14.55%時，肺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率更高[22]。其機制并不明確，可能與肺癌易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移侵犯骨髓組織，影響造血導(dǎo)致紅系增殖障礙相關(guān)。RDW 對于肺癌預(yù)后、轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值還需要大數(shù)據(jù)的進(jìn)一步研究支持。

2.3 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）NLR 是慢性炎癥的標(biāo)志物，一般認(rèn)為是炎癥刺激了中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生和釋放，減少了淋巴細(xì)胞數(shù)目，NLR 的增加意味著中性粒細(xì)胞的增加、淋巴細(xì)胞的減少或兩者兼之，該標(biāo)志物與NSCLC 及多種實體瘤的不良結(jié)局相關(guān)[23]。Kang 等[24]研究低風(fēng)險及從不吸煙人群中NLR 與肺癌死亡率之間的關(guān)系，得出NLR可能是從不吸煙者和低風(fēng)險人群肺癌死亡率的獨立預(yù)測因子，研究結(jié)果支持慢性炎癥可能導(dǎo)致從不吸煙者以及低風(fēng)險人群肺癌死亡風(fēng)險增加。研究表明[25～27]，前列腺癌、肺癌、乳腺癌等骨轉(zhuǎn)移患者的NLR 比值均顯著高于無骨轉(zhuǎn)移組，證實NLR 與癌癥骨轉(zhuǎn)移相關(guān)。進(jìn)一步的研究表明，在肺癌骨轉(zhuǎn)移患者中，高NLR 與患者較差的生存期顯著且獨立相關(guān)（HR=1.311，95%CI：1.117～1.538，P=0.001）[28]。一項研究納入的1 282 例肺癌患者中223 例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，通過對比骨轉(zhuǎn)移組和非骨轉(zhuǎn)移組的臨床資料，發(fā)現(xiàn)NLR 高的患者更容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移（OR=3.369，95%CI：2.424～4.683，P＜0.001），性別亞組分析顯示，女性、男性患者NLR 分別大于2.28（OR=3.591，95%CI：2.080～6.198，P＜0.001）和2.47（OR=4.160，95%CI：2.351～7.361，P＜0.001）是肺癌骨轉(zhuǎn)移的危險因素，應(yīng)盡早干預(yù)[26]。以上研究表明，NLR 可成為肺癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標(biāo)，且簡單易得，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

3 預(yù)測模型與肺癌骨轉(zhuǎn)移

當(dāng)單一的預(yù)測指標(biāo)對肺癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值得到證實后，學(xué)者發(fā)現(xiàn)將單一的預(yù)測指標(biāo)聯(lián)合起來建立預(yù)測模型，可以提高靈敏度及特異性，更好地預(yù)測骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險，并且可以動態(tài)評估骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。所以，建立預(yù)測模型將成為更好的選擇。

3.1 列線圖預(yù)測模型列線圖是近些年研究較多、臨床應(yīng)用廣泛、簡單易行的一種預(yù)測模型，許玉炫等[29]通過研究肺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素，發(fā)現(xiàn)高ALP、CEA＞7.285ng/ml、高N 分期、腺癌或小細(xì)胞癌與肺癌骨轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，應(yīng)用這些危險因素建立了列線圖模型，并用71 例患者的臨床資料進(jìn)行驗證，其陽性預(yù)測值77.42%，陰性預(yù)測值85.00%，該模型可預(yù)測10%～95%的骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險，當(dāng)骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險大于50%時，建議進(jìn)一步檢查。

3.2 基于骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物建立的預(yù)測模型隨著對骨轉(zhuǎn)移的研究，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物及骨微環(huán)境（BME）在骨轉(zhuǎn)移中的變化逐漸得到深入研究。骨轉(zhuǎn)移的本質(zhì)是骨微環(huán)境改變，打破破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞之間的動態(tài)微平衡，從而促進(jìn)骨吸收，發(fā)生骨相關(guān)事件。骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時，骨微環(huán)境中的成骨細(xì)胞將會分泌一些細(xì)胞因子，如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）和OPG，腫瘤細(xì)胞同樣也會分泌細(xì)胞因子，如甲狀旁腺激素相關(guān)肽（PTHrP）和白介素-6（IL-6）等。這些因子與BME中的腫瘤細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞相互作用，促進(jìn)骨吸收，進(jìn)而在患者血液中可以檢測到骨代謝標(biāo)志物顯著增加，如骨形成標(biāo)志物總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽（TPINP）和骨吸收標(biāo)志物Ⅰ型膠原羧基端肽特殊序列（β-CTX）[6，30，31]。

在此基礎(chǔ)上，Teng 等[32]通過檢測205 例Ⅳ期肺癌患者骨生化標(biāo)志物的水平，利用多因素Logistic 回歸分析建立了涉及4 種骨生化標(biāo)志物（OPG、PTHrP、TPINP、β-CTX）的骨轉(zhuǎn)移診斷分子模型，然后在另外44 例Ⅳ期肺癌患者中進(jìn)行前瞻性驗證，該模型預(yù)測靈敏度為85.7%，特異性為87.5%，并且此模型骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的平均預(yù)測時間比全身骨顯像早9.46 個月，且OPG、PTHrP、TPINP、β-CTX、診斷模型logit（p）均與骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展呈正相關(guān)（P＜0.05）。Zhu 等[33]通過檢測339 例非轉(zhuǎn)移性肺癌患者、肺癌伴骨轉(zhuǎn)移患者、肺部良性疾病患者的骨代謝相關(guān)指標(biāo)，建立了包含β-CTX、TPINP、鈣（Ca）、磷（P）四種骨代謝標(biāo)志物的多元回歸模型，該模型靈敏度為70.0%，特異性為91.0%，陽性預(yù)測值為82.5%，陰性預(yù)測值為72.0%。以上兩種模型簡單易行，并且可動態(tài)檢測上述指標(biāo)，評估骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險及進(jìn)展情況，早預(yù)防、早治療，可以極大地改善患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣使用。

3.3 骨代謝標(biāo)志物與影像學(xué)檢查構(gòu)造模型SPECT早已成為判斷是否骨轉(zhuǎn)移的首選檢查手段，但在臨床應(yīng)用中，全身骨顯像存在特異度低的缺點，與炎癥、骨腫瘤、骨折等鑒別存在一定的困難。針對以上缺點，研究者開始探討將血液檢測指標(biāo)與SPECT結(jié)合起來是否能夠提高骨轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度及特異性。麥家杰等[34]對206 例經(jīng)病理確診的肺癌患者ALP、Ca2+、SPECT 進(jìn)行多因素回歸分析，建立Logistic 回歸模型，結(jié)果提示組合模型診斷效能均高于單獨ALP 或Ca2+或SPECT，其中ALP、Ca2+、SPECT 三者構(gòu)建的組合模型診斷效能最高，AUC 為0.836，為肺癌骨轉(zhuǎn)移的早期診斷及病情監(jiān)測提供一定的臨床價值。

4 小結(jié)

肺癌骨轉(zhuǎn)移是患者預(yù)后不佳的表現(xiàn)之一，研究肺癌骨轉(zhuǎn)移的早期預(yù)測指標(biāo)及預(yù)測模型意義重大。肺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)研究包括發(fā)生率、預(yù)測發(fā)生時間、發(fā)生風(fēng)險、預(yù)后等，希望越來越多的用于癌癥患者風(fēng)險評估和生存預(yù)測的方法被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步對生存預(yù)測因子進(jìn)行定量分析，促進(jìn)個體化治療的進(jìn)展。