秦方園 翟亞萍 王麗婭

作者單位：河南省人民醫(yī)院眼科，河南 鄭州 450000

近視是一種常見(jiàn)的屈光不正。大多數(shù)人認(rèn)為其只是簡(jiǎn)單的屈光不正，可以通過(guò)佩戴眼鏡或者屈光手術(shù)進(jìn)行矯正。事實(shí)上，近視是一種眼部疾病，其特征是眼軸異常伸長(zhǎng)，并且無(wú)法通過(guò)光學(xué)鏡片和屈光手術(shù)治愈。近視的并發(fā)癥較多，嚴(yán)重的甚至?xí)?dǎo)致失明。近期的一項(xiàng)薈萃分析預(yù)估，2050年全球近一半人口將患近視，其中10%將會(huì)發(fā)展成為高度近視[1]。隨著近視的患病率不斷增加，已經(jīng)成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一個(gè)重要問(wèn)題[2]。尤其是學(xué)齡期兒童，發(fā)病越早越容易進(jìn)展為高度近視[3]。近視對(duì)公眾健康有很大影響，因近視致盲的患者會(huì)給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，而且失明對(duì)患者心理影響巨大。因此制定干預(yù)措施，預(yù)防近視以及控制近視進(jìn)展、防止近視患者發(fā)展成為高度近視很有必要。現(xiàn)對(duì)近視的診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病原因、預(yù)防及治療方法等進(jìn)行綜述。

1 近視的定義

近視最常見(jiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是球鏡度≤-0.5D。測(cè)量屈光不正的標(biāo)準(zhǔn)是睫狀肌麻痹屈光，尤其是兒童必須在麻痹睫狀肌后進(jìn)行驗(yàn)光[4]。兒童的眼睛調(diào)節(jié)能力很強(qiáng)，檢測(cè)中容易出現(xiàn)“假性近視”[5]。因此，如果在不進(jìn)行睫狀肌麻痹的情況下為兒童驗(yàn)光，會(huì)造成屈光度被高估-1D～-2D[6]。高度近視一般定義為屈光度≤-6D，也有部分研究將其定義為≤-5D[1，7]。此外還有學(xué)者使用眼軸長(zhǎng)度判斷近視，一般近視患者眼軸長(zhǎng)度≥24mm，高度近視患者眼軸長(zhǎng)度≥26mm[8]。

2 近視的病因

根據(jù)近幾十年的研究發(fā)現(xiàn)，近視是遺傳和環(huán)境多重因素作用的結(jié)果[9]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，環(huán)境因素如近距離工作和閱讀對(duì)近視的發(fā)展起著重要作用[10]。近視在城市更常見(jiàn)，且與受教育程度呈正相關(guān)[11]。Wiesel 等[12]與Raviola 等[13]首次在動(dòng)物模型誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性近視，他們?cè)诤镒拥囊恢谎劬ι戏胖昧艘粔K半透明的幕布，結(jié)果導(dǎo)致了猴子高度近視。因此，模糊圖像會(huì)導(dǎo)致眼睛生長(zhǎng)信號(hào)的改變。人和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證明環(huán)境因素在近視的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。但是人口學(xué)研究顯示遺傳因素亦在近視的發(fā)生發(fā)展中起作用[14]。父母都近視，孩子的近視發(fā)病率就會(huì)增高[15]。因此，環(huán)境和遺傳因素兩者都與近視的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)，但這些因素是獨(dú)立作用還是以某種形式相互作用尚不清楚。為此，Tkatchenko 等[16]觀察了三種因素，年齡、閱讀時(shí)長(zhǎng)和APLP2 基因位點(diǎn)的遺傳突變，發(fā)現(xiàn)與閱讀時(shí)間少的兒童相比，閱讀時(shí)間長(zhǎng)和具有近視APLP2 基因的兒童更容易發(fā)生近視；相反，攜帶正常APLP2基因的兒童在高閱讀量下也未發(fā)生近視。為了證實(shí)此發(fā)現(xiàn)，他們研究了APLP2 基因敲除小鼠的眼睛屈光發(fā)育，發(fā)現(xiàn)APLP2 基因與小鼠視覺(jué)體驗(yàn)有關(guān)，論證了基因-環(huán)境相互作用在近視發(fā)展中的作用。但是，近視的發(fā)生發(fā)展機(jī)制還需要更多更深入的研究。

3 近視的預(yù)防手段

3.1 增加戶外活動(dòng)時(shí)間一直以來(lái)戶外活動(dòng)被認(rèn)為是預(yù)防近視的一個(gè)重要因素[17]。一篇薈萃分析顯示，戶外活動(dòng)時(shí)間越長(zhǎng)近視的患病率越低。兒童每在戶外多活動(dòng)1 小時(shí)，近視的患病率就會(huì)降低2%[18]。戶外活動(dòng)有助于預(yù)防近視的機(jī)理尚不清楚，有研究認(rèn)為與光線有關(guān)[19]。目前比較認(rèn)同的理論是“光-多巴胺”假說(shuō)。此理論認(rèn)為戶外活動(dòng)期間增強(qiáng)光照強(qiáng)度可以刺激視網(wǎng)膜釋放多巴胺，從而抑制眼軸的伸長(zhǎng)[20]。但光線應(yīng)以可見(jiàn)光為主，避免紫外線的照射。戶外活動(dòng)有效時(shí)長(zhǎng)、光照強(qiáng)度對(duì)近視的保護(hù)作用目前還在調(diào)查研究中。

3.2 減少近距離工作時(shí)間研究證實(shí)長(zhǎng)時(shí)間近距離工作如閱讀、寫(xiě)作、使用電腦等是近視發(fā)病率顯著增加的原因[21]。一項(xiàng)薈萃分析顯示近距離工作時(shí)間越長(zhǎng)近視發(fā)生率越高。近距離工作每周增加1小時(shí)，近視的發(fā)病率就會(huì)增加2%[22]。因此近距離工作是近視的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。雖然近距離工作對(duì)于學(xué)習(xí)來(lái)說(shuō)不可避免，但可以通過(guò)間斷休息和減少近距離閱讀來(lái)降低近視的發(fā)病率。

4 近視的治療方法

Brennan 等[23]報(bào)道近視進(jìn)展降低33%將會(huì)減少73%-5D 以上近視的發(fā)生，如果降低能達(dá)到50%，-5D 以上的近視可減少90%。Bullimore 等[24]研究了21 000 名50 歲以上老年人近視性黃斑病變患病率，發(fā)現(xiàn)近視度數(shù)每增加1D，近視性黃斑病變的患病率增加 67%。近視度數(shù)超過(guò)5D，近視性黃斑病變患病率大幅升高。兒童時(shí)期做好近視防控，未來(lái)因近視性黃斑病變導(dǎo)致視力損害的人口將會(huì)減少數(shù)千萬(wàn)。

4.1 治療近視的藥物

4.1.1 阿托品 低濃度阿托品可減緩近視的進(jìn)展，Yam 等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)為期兩年的臨床研究，納入438 名4～12 歲、近視度數(shù)1.0D 以上的兒童，第1年隨機(jī)接受每日1 次阿托品，濃度分別為0.05%、0.025%、0.01% 或安慰劑治療。第2年安慰劑組的兒童接受 0.05%的阿托品，而 0.05%、0.025%和0.01%的阿托品組兒童繼續(xù)采用相同的方案。在兩年期間，阿托品組的平均進(jìn)展度數(shù)分別為（0.55±0.86）D、（0.85±0.73）D 和（1.12±0.85）D。第1年安慰劑組近視進(jìn)展在更換為0.05%阿托品后顯著降低，第2年為0.18 D，而第1年為0.82D，眼軸增長(zhǎng)第2年為0.15mm，第1年為0.43mm，且0.05%阿托品的療效是0.01%阿托品的2 倍。

目前對(duì)于阿托品治療近視的作用機(jī)制有三種推測(cè)：①阿托品與視網(wǎng)膜無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞上的毒蕈堿樣乙酰膽堿受體結(jié)合，后者釋放的多巴胺可能抑制了眼睛的生長(zhǎng)[26]。這與近視動(dòng)物模型研究結(jié)果一致。近視動(dòng)物模型猴視網(wǎng)膜多巴胺的合成、儲(chǔ)存和代謝明顯下降[27]。②阿托品可以直接作用于鞏膜，減少鞏膜的重塑和伸長(zhǎng)。研究人員使用形覺(jué)剝奪的雛雞為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)性近視模型后鞏膜的 DNA 合成和粘多糖生成增多[28]，而使用阿托品后可以降低其水平[29]。③阿托品可能通過(guò)減少炎癥反應(yīng)來(lái)控制近視進(jìn)展。Lin 等[30]研究形覺(jué)剝奪的倉(cāng)鼠近視模型發(fā)現(xiàn)，一些炎癥因子如NF-κB、IL-6 和TNF-α增加，而使用阿托品后這些炎癥因子水平降低，近視也得到了控制。

4.1.2 7-甲基黃嘌呤 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)觀察了口服7-甲基黃嘌呤對(duì)近視的進(jìn)展和眼軸長(zhǎng)度的影響[31]，研究者將近視兒童分為兩組：一組連續(xù)兩年每天口服7-甲基黃嘌呤；另一組第1年口服安慰劑，第2年口服7-甲基黃嘌呤。兩組停止服藥后均隨訪1年。研究第1年結(jié)束后，服用7-甲基黃嘌呤組較安慰劑組近視進(jìn)展率顯著降低。第2年兩組均服用7-甲基黃嘌呤，近視進(jìn)展率較第1年均明顯降低，且服用 7-甲基黃嘌呤組較安慰劑組24 個(gè)月后眼球軸向生長(zhǎng)率降低。且研究期間無(wú)服用藥物的副作用報(bào)告，說(shuō)明口服 7-甲基黃嘌呤治療兒童近視安全有效。

7-甲基黃嘌呤是一種腺苷受體拮抗劑，有研究認(rèn)為腺苷激活了視網(wǎng)膜色素上皮的腺苷 A2 受體，提高了視網(wǎng)膜的靜息電位[32]。高度屈光不正的患者容易出現(xiàn)視網(wǎng)膜電生理的異常，給予 7-甲基黃嘌呤可能會(huì)緩解[33]。

4.1.3 酮咯酸氨丁三醇 酮咯酸氨丁三醇是一種非甾體類抗炎藥，基于近視的慢性炎癥假說(shuō)，抗炎藥物有可能會(huì)遏制近視的進(jìn)展。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，與非過(guò)敏性結(jié)膜炎兒童相比，過(guò)敏性結(jié)膜炎兒童的近視發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)更高[34]。此外，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明酮咯酸氨丁三醇可以通過(guò)減少雛雞眼睛的軸向生長(zhǎng)減緩近視的進(jìn)展[35]。

控制近視進(jìn)展一直缺乏有效藥物，且藥物開(kāi)發(fā)一直是基于零星的、偶然的發(fā)現(xiàn)，缺乏系統(tǒng)的方法，因此很多藥物療效不佳或者副反應(yīng)大，限制了其臨床應(yīng)用。隨著近視信號(hào)通路研究的深入和全基因組學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)一種新的篩選治療近視藥物的方法。藥物基因組學(xué)方法結(jié)合全基因組基因表達(dá)譜、基因圖譜、利用前沿生物信息學(xué)重建信號(hào)通路、利用因果網(wǎng)絡(luò)分析識(shí)別新的藥物靶點(diǎn)，已經(jīng)取得了令人滿意的結(jié)果[36]。這一新技術(shù)在不久的將來(lái)可能為控制近視藥物的研發(fā)提供一個(gè)強(qiáng)大的平臺(tái)。

4.2 多焦點(diǎn)眼鏡動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果為使用多焦點(diǎn)眼鏡控制近視提供了理論依據(jù)[37]。視網(wǎng)膜周邊近視性離焦能延緩近視進(jìn)展，而遠(yuǎn)視性離焦能促進(jìn)近視進(jìn)展[38]。Chamberlain 等[39]的一項(xiàng)為期3年的軟性多焦點(diǎn)角膜接觸鏡對(duì)近視控制的臨床實(shí)驗(yàn)，共納入了144 名8～12 歲近視兒童，對(duì)比多焦點(diǎn)軟鏡與普通軟鏡的近視控制效果。結(jié)果多焦點(diǎn)軟鏡組近視度數(shù)延緩達(dá)59%，眼軸增長(zhǎng)延緩達(dá)52%。在3年的臨床研究中并未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，無(wú)感染性角膜炎。此外，Lam 等[40]為了驗(yàn)證一種特殊設(shè)計(jì)的離焦框架眼鏡DIMS 的近視控制效果，進(jìn)行了一項(xiàng)為期兩年的臨床研究，研究對(duì)象共160 名，平均年齡10 歲，近視度數(shù)約-3.0D，結(jié)果離焦框架眼鏡組近視控制效果為60%。此外，一項(xiàng)多焦點(diǎn)眼鏡控制近視進(jìn)展的薈萃分析表明，治療效果在治療開(kāi)始的6～12 個(gè)月內(nèi)最好，隨后降低[41]。多焦點(diǎn)眼鏡治療效果隨著時(shí)間推移而下降的原因目前尚不清楚。因此，在預(yù)估多焦點(diǎn)隱形眼鏡治療效果時(shí)，不能僅僅根據(jù)第1年觀察到的治療效果來(lái)評(píng)估。

4.3 角膜塑形鏡（OK 鏡）OK 鏡在夜間佩戴，通過(guò)使角膜上皮變薄而暫時(shí)性的重塑角膜表面來(lái)治療近視。Sun 等[42]對(duì)最近的7 項(xiàng)臨床研究進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示兩年后接受 OK 鏡治療的218 例患者眼軸增長(zhǎng)平均值為 0.27mm，均低于對(duì)照組，近視減少了近45%。其中兩項(xiàng)研究還對(duì)比了玻璃體腔深度的變化，相較于對(duì)照組，玻璃體腔深度減少 0.11mm/年。雖然諸多研究都發(fā)現(xiàn) OK 鏡治療近視有效，但是都未評(píng)估停用后的反彈風(fēng)險(xiǎn)，也沒(méi)有使用 OK 鏡后潛在的遠(yuǎn)期眼部影響的數(shù)據(jù)。盡管這些研究中患者并沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，但是患者因此感染假單胞菌和棘阿米巴的病例已達(dá)百例。為此，Cheung 等[43]進(jìn)行了一項(xiàng)為期兩年的臨床研究，監(jiān)測(cè)66 名近視兒童，年齡6～16 歲，近視度數(shù)-0.75D～-4.50D，散光＜2.00D。研究對(duì)象佩戴單焦眼鏡7 個(gè)月后轉(zhuǎn)用OK 鏡治療7 個(gè)月，結(jié)果佩戴單焦眼鏡期間表現(xiàn)出眼軸增長(zhǎng)快速的兒童在轉(zhuǎn)用OK 鏡后眼軸增長(zhǎng)均顯著減緩。年齡較小的兒童與年齡較大的兒童相比表現(xiàn)出更快的軸向伸長(zhǎng)，受益也最大?；谶@一結(jié)果，作者建議在使用OK 鏡干預(yù)前監(jiān)測(cè)一段時(shí)間（3～6 個(gè)月）的近視進(jìn)展，以確保干預(yù)的益處大于嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

4.4 增強(qiáng)鞏膜膠原交聯(lián)人眼鞏膜主要由少量的細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成，細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分是Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原纖維，鞏膜韌性極強(qiáng)，對(duì)維持眼球形態(tài)結(jié)構(gòu)起重要作用。當(dāng)患者發(fā)生近視時(shí)，鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生重塑，膠原減少，導(dǎo)致鞏膜的厚度和韌性降低，眼軸增長(zhǎng)，近視進(jìn)展[44]。增加鞏膜膠原含量或 Tenon 囊下注射水凝膠提供鞏膜纖維細(xì)胞生長(zhǎng)載體從而加固鞏膜，延緩眼軸增長(zhǎng)或者縮短眼軸是目前主要的研究領(lǐng)域。Iseli 等[45]使用核黃素作為光敏劑，加用465nm 的藍(lán)光照射兔子鞏膜赤道部，4周后檢測(cè)證明藍(lán)光可以使兔子鞏膜變硬，視網(wǎng)膜未受損。Tenon 囊下注射交聯(lián)劑也是增強(qiáng)鞏膜厚度和韌性的一種方法。Wollensak 等[46]于Tenon 囊下注射甘油醛，發(fā)現(xiàn)鞏膜的極限應(yīng)力得到了明顯提高。這些方法目前都還在動(dòng)物水平進(jìn)行研究，但是其進(jìn)展為臨床治療近視提供了新的方法，值得期待。

4.5 中醫(yī)治療近視中醫(yī)對(duì)近視的認(rèn)識(shí)可追溯到隋朝《諸病源候論》，書(shū)中將近視描述為“目不能遠(yuǎn)視”。中醫(yī)對(duì)近視的治療方案有針灸、中藥、砭石、按摩、熏蒸以及食療等。應(yīng)全面分析患者的情況，對(duì)癥選擇合適的治療方案，防止盲目治療。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較了0.125%阿托品與 0.125%阿托品聯(lián)合耳穴療法對(duì)6～12 歲近視兒童的控制效果。平均隨訪14.7 個(gè)月后，聯(lián)合組的近視進(jìn)展明顯降低[47]。但是聯(lián)合組中只有20 例患者完成了6 個(gè)月的隨訪，而阿托品組有53 例，聯(lián)合組治療的依從性較差。耳穴療法造成患者疼痛可能是患者退出治療的原因。在使用低濃度阿托品的基礎(chǔ)上聯(lián)合有效的中醫(yī)療法控制近視進(jìn)展，為中醫(yī)治療近視的新思路。

5 展望

近視的發(fā)病率不斷上升，發(fā)病年齡不斷趨小，對(duì)公共健康造成了嚴(yán)重威脅。雖然近視仍有很多亟待解決的問(wèn)題，但是循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展將幫助我們更清楚地認(rèn)識(shí)近視的危險(xiǎn)因素、保護(hù)因素和治療方法。環(huán)境因素如戶外活動(dòng)時(shí)間的減少和近距離工作的增加被證明在近視的進(jìn)展中起重要作用，但是行為改變的可行性還存在爭(zhēng)議。在上述討論的方法中，阿托品、OK 鏡和多焦隱形眼鏡是減緩近視進(jìn)展的有效方法。兒童每日佩戴軟性隱形眼鏡或者夜間佩戴OK 鏡的主要風(fēng)險(xiǎn)是感染性角膜炎，雖然發(fā)病率不高，但因其能夠影響視力，還是要謹(jǐn)慎對(duì)待。阿托品能以劑量依賴性的方式減緩近視進(jìn)展，但有反彈效應(yīng)，并且在高劑量下由于瞳孔擴(kuò)張、調(diào)節(jié)能力喪失和近視力模糊等原因，實(shí)際應(yīng)用有限。低濃度（0.01%）阿托品雖然減緩近視進(jìn)展的程度不如高濃度阿托品，但是對(duì)瞳孔擴(kuò)張和近視力調(diào)節(jié)的副作用小，被臨床廣泛接受。目前仍然需要更多的研究來(lái)評(píng)估治療的時(shí)機(jī)，以及如何停藥、停藥時(shí)間等。此外，由于治療依從性、潛在副作用和缺乏長(zhǎng)期觀察數(shù)據(jù)等原因，每種治療方法都在不同程度上受到限制。隨著人們?cè)絹?lái)越關(guān)注近視診療，進(jìn)行更多的臨床研究、開(kāi)發(fā)新的控制近視的藥物，近視的治療有望得到改善。