陸正齊

（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)科，廣東廣州 510630）

炎癥是機(jī)體對(duì)刺激因素的防御反應(yīng)，是免疫系統(tǒng)執(zhí)行功能、維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的重要環(huán)節(jié)。免疫系統(tǒng)是人體一個(gè)龐大而復(fù)雜的系統(tǒng)，由免疫器官、免疫細(xì)胞和多種免疫活性物質(zhì)組成，具有免疫監(jiān)視、防御和調(diào)節(jié)功能。免疫系統(tǒng)和炎癥調(diào)節(jié)依賴于免疫細(xì)胞、炎癥因子等介質(zhì)，這些介質(zhì)受到包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的各個(gè)人體系統(tǒng)的影響。因此，當(dāng)人體出現(xiàn)疾病時(shí)，免疫系統(tǒng)也會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化，這些改變可影響到疾病的發(fā)生進(jìn)展過程。隨著人類平均壽命延長(zhǎng)，腦血管病是成為世界面臨的重要健康威脅之一［1］。腦血管病可以引起大腦的缺血性或出血性改變，造成缺血性卒中、出血性卒中和認(rèn)知受損在內(nèi)的多種形式的神經(jīng)功能受損［2］。通過研究腦血管病的危險(xiǎn)因素、病理機(jī)制，找出預(yù)防手段和治療方法，才能減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療資源的負(fù)擔(dān)［1］。炎癥免疫是影響腦血管病發(fā)生和發(fā)展的重要因素，在腦血管病的發(fā)生發(fā)展過程中，炎癥免疫與腦血管病的相互作用造成了神經(jīng)系統(tǒng)和人體免疫的復(fù)雜改變。一方面，在各種危險(xiǎn)因素的作用下，以血管內(nèi)皮細(xì)胞為核心的血腦屏障（blood brain barrier，BBB）結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變［3］。以急性腦梗死為例的急性缺血缺氧引起的組織的氧化應(yīng)激以及有害因素通過BBB進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)造成局部炎癥，從而造成神經(jīng)系統(tǒng)損害。急性卒中的發(fā)生伴隨著免疫系統(tǒng)的改變，引起系統(tǒng)性免疫失調(diào)。另一方面，年齡和腦血管危險(xiǎn)因素造成的慢性血管內(nèi)皮損傷為主的腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）既可以直接造成腦血管的損傷，又引起繼發(fā)的神經(jīng)變性病的進(jìn)展［4］。本文就炎癥免疫和腦血管病的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 急性缺血性卒中的炎癥免疫改變

急性缺血性卒中后的炎癥免疫變化是重要的病理變化和影響預(yù)后的主要因素。缺血后的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)也在血管閉塞后立即發(fā)生，這種免疫系統(tǒng)的響應(yīng)會(huì)持續(xù)數(shù)天到數(shù)周之久。缺血發(fā)生時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)的改變導(dǎo)致黏附分子在內(nèi)皮細(xì)胞和血小板表面表達(dá)增多［5］。此外，激活的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)通過C3a 和受體的相互作用促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)增加致使白細(xì)胞在缺血區(qū)域的血管內(nèi)聚集，進(jìn)一步加重了血管內(nèi)缺血和炎癥的情況［6］。促炎癥因子和炎癥細(xì)胞持續(xù)激活內(nèi)皮細(xì)胞的Rho 激酶/MLC通路導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞骨架紊亂，破壞了內(nèi)皮緊密連接的完整性?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloprotein?ase，MMPs）、囊泡運(yùn)輸、炎癥介質(zhì)等通路的相互作用也造成了BBB 的損害［7-8］。炎癥介質(zhì)和炎癥細(xì)胞通過受損的BBB進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，加重CNS損害。

由于缺血區(qū)域能量不足引起的離子失衡、線粒體衰竭，缺血區(qū)域的核心的細(xì)胞會(huì)在缺血發(fā)生數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)急性死亡。此時(shí)缺血區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，對(duì)壞死的細(xì)胞碎片進(jìn)行吞噬清除，從而減少局部炎癥反應(yīng)［9］。但隨著炎癥物質(zhì)通過BBB進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，聚集在受損的血管附近的小膠質(zhì)細(xì)胞被過度激活，吞噬受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞從而進(jìn)一步破壞BBB［9］。小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)，如白介素（interleukin，IL）-1β，IL-6，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 等會(huì)進(jìn)一步加重局部的氧化應(yīng)激［10］。

星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞和血管之間相互聯(lián)系，是神經(jīng)血管單元的重要組成部分［11］。星形膠質(zhì)細(xì)胞以電信號(hào)或者化學(xué)信號(hào)的方式與血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞相互作用，實(shí)現(xiàn)血管張力和腦血流調(diào)節(jié)［11］。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)功能是神經(jīng)元養(yǎng)分的重要來源［11］。BBB 損害發(fā)生時(shí)，活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)BBB 的損害具有破壞和保護(hù)的雙向作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothe?lial growth factors，VEGFs）、MMPs、IL-1、IL-6 等星形膠質(zhì)細(xì)胞因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并降低緊密連接蛋白的表達(dá)，加劇BBB 的破壞［12］。而另一方面，血管生成素-1、膠質(zhì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等因子對(duì)BBB起到保護(hù)作用［12］。

周細(xì)胞位于內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間，對(duì)維持BBB穩(wěn)定性具有重要作用。缺血性卒中急性期，周細(xì)胞與微血管的分離增加BBB的通透性和腦水腫損害［13］。此外，周細(xì)胞內(nèi)大量的炎癥因子、趨化因子、細(xì)胞粘附分子的表達(dá)增加，以及周細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化也加重對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損害［14］。而我們研究發(fā)現(xiàn)，周細(xì)胞可以保護(hù)缺氧的內(nèi)皮細(xì)胞和穩(wěn)定緊密連接從而起到穩(wěn)定BBB 的作用［15］。卒中發(fā)生后，梗死組織周圍的周細(xì)胞可分泌VEGF-A、血小板源性生長(zhǎng)因子B（platelet derived growth factor，PDGF-B）等促進(jìn)血管生成和神經(jīng)修復(fù)［15］。

中性粒細(xì)胞與缺血性卒中及其炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，外周血中性粒細(xì)胞數(shù)量與卒中預(yù)后密切相關(guān)。通過對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄（intracranial arterial ste?nosis，ICAS）患者的觀察，我們發(fā)現(xiàn)，外周中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與ICAS 的數(shù)量、位置和嚴(yán)重程度相關(guān)，這說明外周高中性粒細(xì)胞可能是缺血性卒中的危險(xiǎn)因素［16］。在MCAO 模型中，梗死病灶的中性粒趨化因子（包括CXCL-1、-2、-3 以及CCL-5）的表達(dá)水平迅速增加，并在12 h內(nèi)到達(dá)高峰［17］。中性粒細(xì)胞通過血管聚集于梗死區(qū)域的血管內(nèi)，與通過內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的粘附分子與內(nèi)皮相互作用，最終穿過BBB 進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)［18］。聚集于血管周圍的中性粒細(xì)胞釋放ROS、MMPs 等炎癥物質(zhì)造成內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜損傷，加劇BBB 破壞和神經(jīng)元損傷［19-20］。也有研究發(fā)現(xiàn)，N2 表型的中性粒細(xì)胞可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)卒中病灶的炎癥細(xì)胞的清除，從而起到減少炎癥反應(yīng)和保護(hù)神經(jīng)元的作用［17］。

T 淋巴細(xì)胞在缺血性卒中發(fā)揮著重要作用。研究表明，缺血性卒中發(fā)生后，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、上調(diào)的組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）和分泌的細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1等，將T 淋巴細(xì)胞募集到缺血灶［21］。在卒中急性期或亞急性期時(shí)缺血灶中便出現(xiàn)T 細(xì)胞浸潤(rùn)，并且缺血灶的大小與T 細(xì)胞種類密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，Th1 細(xì)胞可加重神經(jīng)元的死亡，而Th2 細(xì)胞隊(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用，這與兩種細(xì)胞分泌的炎癥因子和抗炎因子種類有關(guān)。Th1 細(xì)胞分泌IL-2、干擾素γ 等加重炎癥反應(yīng)，而Th2 分泌的IL-4、IL-5具有抗炎作用［22］。而Treg 細(xì)胞通過IL-10 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等物質(zhì)對(duì)病灶的炎癥細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而抑制炎癥損傷和增強(qiáng)神經(jīng)功能恢復(fù)。

2 衰老、免疫炎癥與腦小血管病

免疫衰老（immunosenescence）的指的是整個(gè)免疫系統(tǒng)的成分功能隨著年齡的增長(zhǎng)出現(xiàn)的一種功能低下的情況。這種改變通常伴隨著衰老個(gè)體中的促炎癥因子的水平升高引起的機(jī)體的低度炎癥狀態(tài)，這一改變被稱為炎癥性衰老（inflammag?ing）［23］。隨著研究的深入，免疫衰老被越來越多地認(rèn)為是癡呆、卒中和CSVD 的危險(xiǎn)因素［24］。免疫衰老既可以通過加劇血管危險(xiǎn)因素的進(jìn)展（如肥胖、糖尿病等），也可以通過直接對(duì)CNS造成損害（如加劇BBB 滲漏引發(fā)的炎癥）而促進(jìn)疾病的發(fā)生和發(fā)展［24］。

2.1 免疫衰老與炎癥性衰老

免疫衰老的過程涉及眾多相互作用的細(xì)胞和分子機(jī)制。

衰老的內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等組織會(huì)表現(xiàn)出衰老相關(guān)分泌表型（SASP），這些細(xì)胞通過分泌促炎癥因子、趨化因子等，對(duì)組織微環(huán)境產(chǎn)生影響［25］。線粒體代謝障礙和細(xì)胞自噬障礙促使異常的線粒體在衰老細(xì)胞中積聚，通過呼吸鏈產(chǎn)生大量的活性氧（ROS）而加劇局部的氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活細(xì)胞的炎癥通路，表達(dá)出IL-6、IL-8、TNF-α 等促炎癥介質(zhì)，進(jìn)而通過NF-κB、STAT等信號(hào)通路激活固有免疫成分［23］。

固有免疫和適應(yīng)性免疫的障礙是免疫衰老的重要部分。正常情況下，這些衰老細(xì)胞可以很快被免疫系統(tǒng)清除，而免疫衰老的情況下，單核/巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化和吞噬功能受損、對(duì)于炎癥因子的反應(yīng)下降，導(dǎo)致SASP的持續(xù)存在而引發(fā)慢性炎癥［26-27］。此外，衰老導(dǎo)致單核細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞向著炎癥表型轉(zhuǎn)化，炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和分泌增加，造成更嚴(yán)重的炎癥損害［28］。適應(yīng)性免疫衰老表現(xiàn)為幼稚的CD4+和CD8+T 細(xì)胞的減少以及TCR庫(kù)的多樣性減少，造成免疫系統(tǒng)的免疫清除和防御功能障礙［29］。此外，胸腺功能下降和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)障礙，也加重了炎癥性衰老對(duì)機(jī)體的損害［30］。

近來，與年齡相關(guān)的代謝性炎癥和腸道菌群失調(diào)也被認(rèn)為是炎癥性衰老的重要部分。隨著年齡增長(zhǎng)，腸道菌群的核心種群多樣性和豐度降低，具有炎癥調(diào)節(jié)作用的產(chǎn)丁酸菌的數(shù)量減少導(dǎo)致Treg細(xì)胞減少和炎癥抑制功能下降，蛋白質(zhì)代謝的菌種增多加劇了促炎癥因子的產(chǎn)生［31］。

多種機(jī)制的作用造成慢性低度的炎癥狀態(tài)，對(duì)機(jī)體造成持續(xù)性損傷。

2.2 免疫衰老與CSVD

CSVD是一系列累及腦小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈、小靜脈的腦血管病，可由動(dòng)脈硬化、遺傳、感染、免疫介導(dǎo)、特發(fā)性或其他繼發(fā)性病因引起。增齡相關(guān)性腦小血管?。╝ge-related cerebral small vessel disease，ArCSVD）在老年人群中發(fā)生率較高，是導(dǎo)致缺血性卒中和癡呆的主要原因，包括深穿支動(dòng)脈?。╠eep perforated arteriopathy，DPA）和腦血管淀粉樣變（cerebral amyloid angiopathy，CAA）兩種類型［32］。高齡和高血壓被認(rèn)為是ArCS?VD 重要的流行病學(xué)危險(xiǎn)因素和致病因素，也有研究認(rèn)為免疫炎癥是ArCSVD的重要候選機(jī)制［33］。

DPA 主要累及100～400 μm 的小動(dòng)靜脈和毛細(xì)血管，這些血管主要起源于大腦底部的深部的穿支動(dòng)脈或淺表的皮質(zhì)或髓質(zhì)穿支動(dòng)脈。由于解剖學(xué)原因，這些區(qū)域的血管更容易因動(dòng)脈粥樣硬化而變窄，在高血壓和糖尿病患者中尤為明顯。DPA在影像學(xué)上主要表現(xiàn)為腦室周圍的白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH），基底神經(jīng)節(jié)的深層大腦微出血（cerebral microbleeding，CMB）和增大的血管周圍間隙（enlarged perivascular space，EPVS）等［34］。

內(nèi)皮功能障礙和BBB 滲漏在DPA 中起重要作用，而炎癥情況下，促炎癥因子和炎癥細(xì)胞可以直接損傷血管內(nèi)皮和BBB，并誘導(dǎo)粘附分子和趨化因子的表達(dá)，從而使白細(xì)胞募集到病變部位。巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞浸潤(rùn)血管周圍，產(chǎn)生的氧化應(yīng)激產(chǎn)物和炎癥因子造成了內(nèi)皮功能障礙：NO 產(chǎn)生減少、粘附分子表達(dá)、MMP 激活等，造成血管調(diào)控障礙和血管重塑［35］。炎癥小體也在這一過程中起重要作用，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊產(chǎn)生的損傷相關(guān)分子模式激活巨噬細(xì)胞中的NLRP3 炎癥小體，產(chǎn)生IL-1β、IL-18 等炎癥因子，所形成的炎性環(huán)境促使不穩(wěn)定斑塊的形成，增加卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［36］。

散發(fā)性CAA 以Aβ40（少量為Aβ42）蛋白的沉積為特征，可累及毛細(xì)血管及非毛細(xì)血管。Aβ 沉積于基底膜平滑肌細(xì)胞的管腔面，導(dǎo)致中膜和全小血管壁破壞。影像學(xué)上，CAA主要表現(xiàn)為皮質(zhì)或皮質(zhì)下的CMB、非外傷性腦凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血（cortical subarachnoid hemorrhage，cSAH）和大腦后部和深部的斑點(diǎn)狀WMH 以及半卵圓中心的EPVS［34］。

CAA 的發(fā)生源于Aβ 樣蛋白的生成和清除失衡，而免疫細(xì)胞對(duì)Aβ 的清除過程起著重要的作用，尤其是巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞［37］。而在衰老和炎癥條件下，小膠質(zhì)細(xì)胞被長(zhǎng)期激活造成其吞噬能力降低，并導(dǎo)致ROS、IL-1β、IL-6 等炎癥因子的水平升高，加重局部血管炎癥［37］。在高脂血癥等血管危險(xiǎn)因素情況下，NLRP3 炎癥小體活化對(duì)血管內(nèi)皮和BBB 造成損傷，損害了Aβ 清除并促進(jìn)CAA 的發(fā)展［38］。除固有免疫外，獲得性免疫也對(duì)CAA進(jìn)展起作用。有研究表明，腦淀粉樣變性促使T 細(xì)胞浸潤(rùn)，但局部T 細(xì)胞的抗原呈遞和活化被干擾，在T 細(xì)胞信號(hào)被抑制的情況下，巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ 的能力可能會(huì)降低［39］。此外，腸道微生物產(chǎn)生的淀粉樣蛋白和LPS 可被機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別，并增強(qiáng)淀粉樣蛋白在大腦中的積累和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，最終造成神經(jīng)退行性改變［40］。

DPA 和CAA 是腦小血管病譜系中兩不同結(jié)果，而其主要機(jī)制都涉及內(nèi)皮功能障礙和BBB 損害，炎癥衰老在此過程中起著直接或間接的作用。因此對(duì)于炎癥免疫與腦小血管病的進(jìn)一步研究有助于我們提出針對(duì)性的CSVD預(yù)防和治療方案。

3 總結(jié)

炎癥免疫是腦血管病發(fā)生發(fā)展機(jī)制中的重要組成部分，與急性卒中、癡呆的治療和預(yù)后息息相關(guān)。雖然目前炎癥免疫和腦血管病的研究仍在不斷更新，但要通過調(diào)節(jié)炎癥免疫以達(dá)到預(yù)防和治療腦血管病的效果，需要更進(jìn)一步探討明確的機(jī)制。