汪國(guó)營(yíng)

（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝臟外科暨肝移植中心，廣東廣州 510630）

肝細(xì)胞癌（簡(jiǎn)稱肝癌）是肝移植的重要適應(yīng)證之一。在肝移植的歷史上，作為有效治療肝癌的治愈性手段，肝癌肝移植的適應(yīng)證也在不斷變遷。在我國(guó)肝移植發(fā)展的浪潮中，肝癌肝移植具有重要的地位。但就我國(guó)肝癌肝移植的療效而言，5 年生存率低于歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，其原因在于有相當(dāng)多的中晚期肝癌病人接受了肝移植治療，肝移植后的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，從而降低了肝移植的療效［1-2］。在新型肝癌靶向藥物不斷問世以及免疫檢查點(diǎn)阻斷劑應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不斷豐富的背景之下，開展既與國(guó)際接軌又與我國(guó)國(guó)情相適應(yīng)的臨床研究，是近年來肝癌肝移植領(lǐng)域的新課題［3-4］。本文根據(jù)肝癌肝移植近年來的熱點(diǎn)問題并結(jié)合筆者本人的研究方向進(jìn)行探討。

1 肝移植術(shù)前降期和橋接治療

肝癌是我國(guó)肝移植的主要適應(yīng)證，約占肝移植總例數(shù)的1/3 以上。而在美國(guó)，肝癌肝移植的例數(shù)及占比也逐年增加，2017 年占17.6%［1］。但肝癌肝移植的療效低于良性肝病肝移植，其原因在于肝癌復(fù)發(fā)。長(zhǎng)期以來，如何預(yù)防和治療肝移植后肝癌復(fù)發(fā)一直是肝移植領(lǐng)域的重要課題。因器官資源匱乏是世界范圍內(nèi)廣泛存在的現(xiàn)狀，為了更為合理的利用有限的供肝資源，需要選擇那些復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的肝癌病人接受肝移植治療，臨床療效與良性肝病肝移植相當(dāng)或接近，并因此出現(xiàn)米蘭標(biāo)準(zhǔn)（單發(fā)腫瘤直徑≤5 cm 或多發(fā)腫瘤≤3 個(gè)，最大直徑≤3 cm，無血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移）、美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）標(biāo)準(zhǔn)、Up-to-seven 標(biāo)準(zhǔn)、杭州標(biāo)準(zhǔn)、復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)等肝癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)。隨著標(biāo)準(zhǔn)的擴(kuò)展（腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑的擴(kuò)大），目標(biāo)受益人群增多，但腫瘤復(fù)發(fā)率也會(huì)增加，整體生存率必然也會(huì)相應(yīng)下降。在目前的供肝匱乏現(xiàn)狀下，業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，肝癌肝移植后5 年生存率在65%～70%以上是可接受的，但不能低于60%。為了使得那些超出適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人仍有可能獲得肝移植治療的機(jī)會(huì)，通過局部介入治療、內(nèi)/外放射治療等多種治療手段降低肝癌分期，使超出適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人能夠重新被納入標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)。

降期治療的基本目的在于篩選出那些生物學(xué)特性良好的腫瘤，也就是說，那些生物學(xué)特性良好的肝癌病人即使超出了米蘭標(biāo)準(zhǔn)，肝移植的療效也較好；此外，腫瘤體積的縮小也有利于肝移植手術(shù)操作，降低因擠壓腫瘤造成腫瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)。降期治療的方法主要有肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）、射頻消融（RFA）、放射治療等。多數(shù)情況下，肝切除不應(yīng)該被作為有效的降期治療手段，比如肝左右葉共有5 個(gè)腫瘤，我們不能切除半肝的3 個(gè)腫瘤而遺留下保留側(cè)肝臟的2 個(gè)腫瘤從而認(rèn)為是達(dá)到了米蘭標(biāo)準(zhǔn)。但肝切除術(shù)可以是補(bǔ)救性肝移植前肝癌的有效治療方法。肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)或出現(xiàn)肝衰竭再行肝移植治療是一種合理的選擇，但如果肝切除術(shù)后近期即出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)也說明腫瘤生物學(xué)特性差，即使行肝移植治療，術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也高。

對(duì)于超適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)的肝癌而言，目前暫無指南明確推薦哪些治療手段更能夠有效降低腫瘤分期［2］。但一般而言，TACE 是最為常用的治療方法，TACE 聯(lián)合RFA 以及外放射治療都是常用的策略。無論肝癌肝移植的入選標(biāo)準(zhǔn)如何，對(duì)于腫瘤負(fù)荷大甚至伴有血管侵犯者，肝移植前給予有效的降期或者稱為橋接治療是必須的，對(duì)降期治療的有效程度也可間接判斷腫瘤生物學(xué)行為特征和肝移植后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

多數(shù)情況下，降期治療后到肝移植手術(shù)前需要一定的間隔時(shí)間來評(píng)判降期效果和腫瘤惡性程度，在多數(shù)的臨床實(shí)踐和研究報(bào)道中，3～6 個(gè)月的觀察期是必須的［3-5］。2019年在荷蘭鹿特丹召開的國(guó)際肝移植協(xié)會(huì)肝癌肝移植共識(shí)會(huì)議上也明確建議至少3個(gè)月的無治療觀察期［6］。國(guó)際知名肝移植專家、肝癌肝移植米蘭標(biāo)準(zhǔn)和Up-to-seven 標(biāo)準(zhǔn)提出者意大利Mazzaferro 教授牽頭的全球第一個(gè)開放標(biāo)簽、多中心、超米蘭標(biāo)準(zhǔn)肝癌降期治療后肝移植的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果發(fā)表在2020 年的Lancet Oncology 期刊上［7］，研究將74例超米蘭標(biāo)準(zhǔn)但無大血管侵犯的肝癌病人接受降期治療（TACE、射頻、SIRT、肝切除），降期治療的中位時(shí)間是6個(gè)月，54例降期成功后觀察3 個(gè)月，其中9 例在隨機(jī)分組之前因腫瘤進(jìn)展而退出（1 例已降期的腫瘤進(jìn)展，8 例新發(fā)病灶），剩45 例都符合UCSF 標(biāo)準(zhǔn)者隨機(jī)分為2 組：肝移植組（23 例，其中2 例超米蘭標(biāo)準(zhǔn)，2 例在分組后拒絕肝移植手術(shù)）和對(duì)照組（22 例），結(jié)果顯示，肝移植組的預(yù)后明顯優(yōu)于非移植組（5 年OS 分別為77.5%和31.2%），沒有接受肝移植治療者的主要死因是腫瘤進(jìn)展。該研究很好地回答了超米蘭標(biāo)準(zhǔn)但沒有血管侵犯者在臨床上是否實(shí)施肝移植治療的問題，如果降期治療成功，肝移植治療也能獲得良好的療效。

除了腫瘤大小和數(shù)目的限制之外，肝癌伴血管侵犯一直被視為肝移植的禁忌證，但對(duì)伴血管侵犯的肝癌在有效降期治療后實(shí)施肝移植也有取得較好療效的報(bào)道。一項(xiàng)歐洲多中心的回顧性分析［8］，30 例伴大血管侵犯的肝癌病人（其中門靜脈主干或一級(jí)分支癌栓5 例、肝靜脈主干癌栓3 例、下腔靜脈癌栓2 例）在TACE（15 例）、選擇性內(nèi)放射治療（SIRT，9 例）等治療并取得腫瘤學(xué)完全緩解（CR）后肝移植，從降期治療到肝移植的中位時(shí)間是11.4個(gè)月，肝移植后5年OS為60%。值得注意的是，這30 例病人中，除TACE 和SIRT 降期治療外，另有5 例接受了肝切除術(shù)，其中4 例肝切除術(shù)后因肝癌復(fù)發(fā)而接受了肝移植治療，另1 例是肝切除術(shù)后病理提示有衛(wèi)星結(jié)節(jié)而接受肝移植治療（等待時(shí)間19 個(gè)月），這5 例病人隨訪期間僅1 例肝癌復(fù)發(fā)。

活體肝移植是解決供肝短缺的重要手段，因?yàn)椴粚儆诠操Y源，在治療肝癌的適應(yīng)證方面有些國(guó)家較為寬松，但另一方面也需要考慮如果肝移植療效太差，而讓一個(gè)健康個(gè)體承受復(fù)雜手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)是否值得，這屬于復(fù)雜的倫理和社會(huì)問題。韓國(guó)的肝移植主要是活體肝移植，在超米蘭標(biāo)準(zhǔn)肝癌肝移植方面的研究較多。一項(xiàng)來自韓國(guó)的研究［9］，17 例伴有大血管侵犯的肝癌（包括8 例門靜脈一級(jí)分支或主干癌栓），接受三維適形放療+介入治療降期后實(shí)施活體肝移植，從聯(lián)合治療到肝移植手術(shù)的中位間隔時(shí)間為5.0（0.4～65.3）個(gè)月，肝移植前每1個(gè)月評(píng)估腫瘤，其中有10例符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)（58.8%），符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)者的3 年DFS 和OS 分別為88.9 和80.0%，療效已與良性肝病肝移植相當(dāng)。Yttrium-90 放療栓塞（TARE）作為肝癌內(nèi)放射治療的有效手段，近幾年來在肝移植前的降期或橋接治療中也發(fā)揮良好的應(yīng)用價(jià)值，對(duì)伴有大血管侵犯者也有良好的降期效果。一項(xiàng)來自印度的研究，25 例伴有門靜脈癌栓的肝癌在SBRT、TACE、TARE 等有效降期治療后接受活體肝移植，5 年OS為57%，而且肝移植的療效明顯優(yōu)于僅接受索拉菲尼治療或索拉菲尼聯(lián)合TARE/SBRT 者［10］。從上述研究得到的啟示是，進(jìn)展期肝癌在接受綜合治療后如果能夠降期至米蘭標(biāo)準(zhǔn)，接受肝移植治療也是合理可行的。

橋接/過渡治療是等待肝移植期間控制腫瘤的治療，可減少等待移植期間因腫瘤進(jìn)展而退出肝移植等待名單的發(fā)生率，也降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，提高RFS 及OS。但低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌病人在肝移植前接受的橋接治療也可能增加術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榫植恐委熀髿埩裟[瘤的生物學(xué)特性也會(huì)發(fā)生改變。常用的局部橋接治療包括RFA、TACE。AASLD 指南建議對(duì)納入肝移植等待名單的OPTN T1 期肝癌影像學(xué)隨訪觀察而不需干預(yù)［2］，T2 期肝癌（符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)）則推薦采取合適的局部治療以控制腫瘤進(jìn)展，但也要警惕對(duì)腫瘤的治療而引起的肝功能失代償。具體到每一位納入肝移植等待名單的肝癌病人，需要結(jié)合腫瘤情況、肝功能、供肝短缺情況等等綜合判斷是否需要進(jìn)行控制腫瘤的治療［2］。而需要接受局部治療的次數(shù)也間接反映腫瘤生物學(xué)特性，需要反復(fù)多次局部治療者腫瘤生物學(xué)特性差，肝移植后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，一般不建議3 次以上的局部治療［11］。對(duì)于超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的中晚期肝癌，肝移植前的靶向治療文獻(xiàn)較少，而對(duì)于符合適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)的肝癌，等待肝移植期間靶向治療并不獲益［12］。

我國(guó)是肝癌大國(guó)，有相當(dāng)一部分腫瘤負(fù)荷大甚至伴有血管侵犯的肝癌病人接受了肝移植治療。在當(dāng)前國(guó)內(nèi)外研究的背景之下，我們針對(duì)超米蘭標(biāo)準(zhǔn)但無門靜脈主干癌栓及肝外轉(zhuǎn)移的肝癌，給予介入治療并聯(lián)合肝癌一線靶向藥物侖伐替尼，治療3～6 個(gè)月后如果腫瘤沒有進(jìn)展則實(shí)施肝移植手術(shù)，當(dāng)然，也結(jié)合肝源的實(shí)際情況確定肝移植手術(shù)時(shí)間。目前我中心已經(jīng)有5 例病人采取該方案，隨訪5～12 個(gè)月均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。肝癌局部介入治療聯(lián)合新型靶向藥物治療，甚至包括局部放射治療等等，如果能夠很好的控制腫瘤生長(zhǎng)并能夠篩選出那些生物學(xué)行為相對(duì)較好的肝癌病人接受肝移植治療，則能夠降低肝移植后的腫瘤復(fù)發(fā)率，提高肝移植的療效，相關(guān)臨床研究是未來的研究方向。

免疫檢查點(diǎn)阻斷劑是肝癌免疫治療的代表性藥物。但由于免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的作用機(jī)制為阻斷T 細(xì)胞活化的抑制性信號(hào)，從而釋放識(shí)別腫瘤抗原的抗腫瘤T 細(xì)胞反應(yīng)，在器官移植病人中則有誘發(fā)致死性急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。肝癌病人肝移植前應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)阻斷劑可能誘發(fā)移植后致死性的排斥反應(yīng)，目前國(guó)際上已有肝癌肝移植前應(yīng)用PD-1 單抗（nivolumab）導(dǎo)致移植后致死性免疫排斥反應(yīng)的報(bào)道［13］。病人在肝移植前接受了多次nivolumab 作為橋接治療，最后一劑nivolumab 是在肝移植前第8 天，但在移植術(shù)后第3 天患者出現(xiàn)進(jìn)行性肝功能惡化并最終導(dǎo)致患者死亡。所以，對(duì)納入肝移植等待名單的肝癌病人在應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)阻斷劑作為降期或橋接治療時(shí)需要十分謹(jǐn)慎。對(duì)于已經(jīng)接受了免疫檢查點(diǎn)阻斷劑治療者，針對(duì)藥物的半衰期以及作用機(jī)制，建議需停藥3個(gè)月以上接受肝移植治療相對(duì)安全，但目前并無證據(jù)表明停藥時(shí)間與肝移植后發(fā)生排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高低的相關(guān)性，另外，術(shù)前應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的次數(shù)也許也影響排斥反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，反復(fù)多次免疫檢查點(diǎn)阻斷劑治療改變了機(jī)體的免疫狀態(tài)，此外，不同的免疫檢查點(diǎn)阻斷劑誘發(fā)排斥反應(yīng)的發(fā)生率也可能不同。綜上所述，在無有效預(yù)測(cè)排斥反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的情況下，肝移植前不推薦免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的治療。

2 個(gè)體化免疫抑制方案

目前，肝癌肝移植術(shù)后免疫抑制方案通常是無激素或快速撤除方案，并盡可能降低免疫抑制強(qiáng)度。除此之外，單次環(huán)孢素A 或他克莫司濃度過高都是肝癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，所以，需要精細(xì)調(diào)節(jié)血藥濃度，應(yīng)避免過高和不穩(wěn)定的環(huán)孢素A 或他克莫司濃度［14］。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑（西羅莫司和依維莫司）在藥理作用機(jī)制上具有免疫抑制和抗腫瘤特點(diǎn)，在肝癌肝移植的臨床應(yīng)用上有其特殊地位。mTOR 抑制劑是否有利于降低肝癌復(fù)發(fā)并改善病人預(yù)后盡管有不同的研究結(jié)果，但越來越多的研究肯定其臨床應(yīng)用價(jià)值。但西班牙的一項(xiàng)研究分析了依維莫司是否能有效降低肝移植后肝癌復(fù)發(fā)，64例病人在肝移植術(shù)后早期口服依維莫司（術(shù)后15～21 d），128 例作為研究對(duì)照，傾向性評(píng)分匹配兩組基線一致。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管依維莫司組在術(shù)后前18 個(gè)月內(nèi)有更低的他克莫司濃度，更低的血清肌酐水平，但兩組術(shù)后3 年腫瘤復(fù)發(fā)率（10.9%和9.9%）、PSF 和OS 均無差異。說明依維莫司可能并不能普遍預(yù)防肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，未來的隨機(jī)試驗(yàn)應(yīng)側(cè)重于腫瘤侵襲性強(qiáng)的病人，在這些病人中依維莫司潛在的益處更高［15］。盡管有這些陰性研究結(jié)果，近年來更多的研究還是支持基于依維莫司的免疫抑制方案有益于降低腫瘤復(fù)發(fā)。一項(xiàng)META 分析結(jié)果顯示，以mTOR 抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制方案降低了肝癌肝移植術(shù)后1年和3年的腫瘤復(fù)發(fā)率；1、3、5年OS也均有改善［16］。

3 肝移植后肝癌復(fù)發(fā)的防治

無論腫瘤分期早晚，肝癌肝移植術(shù)后都無法回避腫瘤的復(fù)發(fā)問題。肝移植術(shù)后如何降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍缺少高質(zhì)量文獻(xiàn)，靶向藥物索拉菲尼在肝移植術(shù)后預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)方面的作用有限［17］。而另一個(gè)肝癌一線治療藥物侖伐替尼預(yù)防復(fù)發(fā)還未見研究論文發(fā)表。歐洲的一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示，對(duì)于肝移植后復(fù)發(fā)性肝癌，肝癌一線靶向藥物索拉菲尼序貫肝癌二線靶向藥物瑞戈非尼可取得良好療效，中位OS達(dá)12.9個(gè)月（瑞戈非尼治療后計(jì)算）和38.4個(gè)月（索拉菲尼治療后計(jì)算）［18］。

自免疫檢查點(diǎn)阻斷劑在多種實(shí)體腫瘤中有效應(yīng)用以來，器官移植后應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)阻斷劑也有多篇個(gè)案報(bào)道。2016 年NEJM 雜志報(bào)告了一例實(shí)體器官移植術(shù)后應(yīng)用PD-1 單抗后誘發(fā)急性排斥反應(yīng)，該病例是腎移植術(shù)后皮膚鱗狀細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移的患者，在應(yīng)用PD-1 單抗（pembrolizumab）后2 個(gè)月出現(xiàn)嚴(yán)重的移植物排斥反應(yīng)并導(dǎo)致腎移植物功能丟失［19］。我中心也早在2016 年率先報(bào)道了一例肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌的病人應(yīng)用PD-1單抗（pembrolizumab）后誘發(fā)嚴(yán)重的免疫相關(guān)性肝炎并在9 個(gè)月后死于肝衰竭［20］。此后，我們一直密切關(guān)注相關(guān)研究進(jìn)展，先后有多篇論文報(bào)道了實(shí)體器官移植病人應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)阻斷劑后發(fā)生急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)情況。最近的數(shù)篇綜述，肝移植后應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率在35%～37%［21-25］。值得重視的是美國(guó)Mayo醫(yī)學(xué)中心的經(jīng)驗(yàn)，該中心兩例肝移植后應(yīng)用PD-1單抗出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的移植肝穿刺組織免疫組化PD-L1 表達(dá)都是陽性［26］。除此之外，免疫檢查點(diǎn)阻斷劑治療肝移植后復(fù)發(fā)性肝癌也有治療有效的報(bào)道［27-28］。

目前認(rèn)為，PD-L1 陰性的肝癌免疫檢查點(diǎn)阻斷劑仍然有效，雖然整體有效率更低。這也給我們以提示，移植物PD-L1 表達(dá)陰性者，也不能完全排除其誘發(fā)急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，此外需要注意的是不同免疫檢查點(diǎn)阻斷劑誘發(fā)排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也不同。也有報(bào)道在應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的同時(shí)使用小劑量激素（強(qiáng)的松60 mg/d，一周內(nèi)遞減到5 mg/d）來預(yù)防免疫排斥［29］。理論上，免疫治療聯(lián)合靶向治療可能會(huì)增加腫瘤組織中T 細(xì)胞的浸潤(rùn)，起協(xié)同作用。在復(fù)習(xí)國(guó)際文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，我們對(duì)肝移植后肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移且靶向治療無效或不能耐受的病人進(jìn)行了一項(xiàng)探索性研究，在移植肝活檢PD-L1 表達(dá)陰性后，采取霉酚酸酯和mTOR抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合免疫抑制方案，同時(shí)謹(jǐn)慎應(yīng)用PD-1 單抗治療，并根據(jù)高通量測(cè)序分析選擇合適的靶向藥物并預(yù)測(cè)免疫治療效果，在PD-1 單抗治療后1 月內(nèi)給予密集隨訪復(fù)查肝功能以及其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。目前已有10 例病人接受上述策略治療，取得較好的近期效果：隨訪1.3～16 個(gè)月，mRECIST 腫瘤學(xué)評(píng)估沒有CR 病例，1 例PR，ORR 為10%（1/10）；DCR 為100%，隨訪期間2 例病人因腫瘤進(jìn)展死亡，其中1 例在上述方案治療腫瘤進(jìn)展后先后應(yīng)用了PD-L1 和CTLA-4 單抗，在第2 劑CTLA-4 單抗治療后數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的多器官免疫性損害，最終放棄治療自動(dòng)出院。10 例病人1 例出現(xiàn)輕度急性排斥反應(yīng)（10%），該病人在PD-1 單抗治療后未口服霉酚酸酯類免疫抑制劑，給予激素沖擊治療后肝功能好轉(zhuǎn)，該病人在急性排斥反應(yīng)后移植物PD-L1 的表達(dá)仍是陰性。上述策略雖然療效仍不夠理想，但急性排斥反應(yīng)發(fā)生率低于文獻(xiàn)報(bào)道，還需要進(jìn)一步觀察并總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。此外，免疫抑制狀態(tài)下T 淋巴細(xì)胞的抗腫瘤能力下降，如何提高T 細(xì)胞的抗腫瘤作用，以及對(duì)PD-1 單抗的療效和不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)尚缺乏有效的預(yù)測(cè)方法。

4 總結(jié)和展望

肝移植是治療肝癌的有效手段，在我國(guó)當(dāng)前國(guó)情之下，如何降低肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率具有重要意義。對(duì)超適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展期肝癌，等待期間給予有效的局部和系統(tǒng)治療不僅能夠降低肝癌分期，還能夠甄別出生物學(xué)特性相對(duì)較好的肝癌。肝移植前的免疫檢查點(diǎn)阻斷劑治療需要格外慎重。個(gè)體化免疫抑制有利于降低肝癌復(fù)發(fā)率，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，精細(xì)化管理受者是改善預(yù)后的關(guān)鍵措施之一。高通量測(cè)序分析為肝癌的個(gè)體化治療提供依據(jù)。以PD-1 和PD-L1 為代表的免疫檢查點(diǎn)阻斷劑在肝癌肝移植中的應(yīng)用還需要積累經(jīng)驗(yàn)并謹(jǐn)慎開展臨床研究。