魏章均，曹良啟，陳世榮

（1.重慶市沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院普通外科，重慶 400030；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，廣東廣州 510260）

醫(yī)源性膽管損傷是肝膽手術(shù)后罕見的嚴(yán)重不良事件之一，盡管手術(shù)技術(shù)及設(shè)備不斷改進(jìn)，但是不良事件的發(fā)生率并未改變［1］。從國(guó)內(nèi)外臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，80%的醫(yī)源性膽管損傷來(lái)源于膽囊切除術(shù)，尤其是腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cho?lecystectomy，LC）［2］，其他常見的醫(yī)源性因素包括肝切除術(shù)、膽道探查術(shù)等。其中約80%的膽管損傷存在膽漏［3-4］。滲漏的膽汁進(jìn)入腹腔造成膽汁性腹膜炎，或被包裹形成膽汁瘤，為細(xì)菌的生長(zhǎng)和入侵提供有利條件，促使患者容易發(fā)生膿毒血癥。因此，醫(yī)源性膽漏必須及時(shí)診斷和處理。在這種情況下，提出了確定性治療包括手術(shù)、經(jīng)皮肝膽管引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）和內(nèi)鏡。再次手術(shù)是侵入性治療方式，非?？漆t(yī)生初次修復(fù)的成功率只有17%～27%。不僅發(fā)生狹窄風(fēng)險(xiǎn)高，而且還對(duì)后續(xù)的?？菩迯?fù)造成不利影響［5］。PTCD 可解決44%～70%膽漏［6-7］，然而PTCD 導(dǎo)管需要在體內(nèi)留置數(shù)月，對(duì)生活有負(fù)面影響。隨著內(nèi)鏡技術(shù)和設(shè)備的進(jìn)步，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancrestogra?phy，ERCP）可以識(shí)別95%以上的膽漏部位［8-10］。內(nèi)鏡不僅是檢測(cè)膽漏的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，而且已經(jīng)成為膽漏管理的替代治療選擇［11-12］。大多數(shù)研究描述ERCP 治療膽囊切除術(shù)或肝切除術(shù)后膽漏的有效性，很少有報(bào)道描述影響內(nèi)鏡治療結(jié)果的因素。本研究基于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院ERCP 技術(shù)平臺(tái)對(duì)疑似膽漏患者行內(nèi)鏡下治療，探討內(nèi)鏡治療在肝膽外科手術(shù)后膽汁滲漏的有效性和影響內(nèi)鏡治療結(jié)果的相關(guān)因素。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年6 月至2017 年4 月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院行肝膽手術(shù)后疑似膽漏患者19例，經(jīng)磁共振胰膽管成像（magnetic resonance chol?angiopancreatography，MRCP）或腹部增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）確證后均行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）。所有患者均簽署書面知情同意書，并獲得廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者近期有上腹部手術(shù)病史；患者術(shù)后短期內(nèi)出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱、腹膜炎等臨床異常表現(xiàn)；實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞比例升高，肝功能異常者；手術(shù)后短期內(nèi)腹腔引流管可見膽汁樣液體流出；腹部增強(qiáng)CT或MRCP證實(shí)膽汁滲漏。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重的心肺功能不全；并發(fā)膿毒血癥、肝腎功能衰竭，生命體征不穩(wěn)；影像學(xué)檢查提示膽管橫斷；ERCP 插管不成功或者導(dǎo)絲不能進(jìn)入肝內(nèi)膽管；膽管組織缺損嚴(yán)重；病人未完成預(yù)期治療，失訪或者隨訪資料不全。

1.3 內(nèi)鏡干預(yù)措施和分組標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)前排除ERCP 絕對(duì)禁忌證，常規(guī)行ERCP 術(shù)前準(zhǔn)備。在全麻下將十二指腸鏡插至十二指腸降部，找到十二指腸乳頭，先行逆行胰膽管造影，明確膽漏部位。根據(jù)膽漏部位分為膽囊管漏組和肝內(nèi)膽管漏組。所有患者均內(nèi)鏡下行括約肌切開，以降低膽道內(nèi)壓力，促進(jìn)膽汁經(jīng)乳頭流出。由內(nèi)鏡醫(yī)生確定插入直徑7Fr或10Fr膽管支架（圖1A-D）。

1.4 術(shù)后管理

術(shù)后廣泛運(yùn)用抗生素，術(shù)后復(fù)查血常規(guī)、肝功能指標(biāo)，記錄臨床癥狀是否改善，引流管量，復(fù)查CT 了解積液減少情況。若上述情況明顯改善視為內(nèi)鏡治療成功，反之被視為失敗。

1.5 術(shù)后隨訪

1、4 周復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腹部超聲或者CT等檢查，12 周內(nèi)鏡下拔出支架，內(nèi)鏡造影評(píng)估膽漏愈合情況（圖1E、F），若未愈合，則更換支架。隨訪時(shí)間持續(xù)1年。

圖1 ERCP操作簡(jiǎn)圖Fig.1 Sketch of ERCP procedure

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，非對(duì)稱分布的計(jì)量數(shù)據(jù)，采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距M（P25～P75）表示，兩組數(shù)據(jù)比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)或分類變量，n<40 或理論頻數(shù)T<1，組間比較采用Fisher 確切概率法。因變量與自變量間的影響關(guān)系采用精確Logistic 回歸分析。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)a=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者臨床資料分析

納入本研究共計(jì)19 例患者，根據(jù)膽漏部位分為膽囊管漏組和肝內(nèi)膽管漏組，進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在性別、年齡、WBC、ALT、AST、TBIL之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，手術(shù)類型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001；表1）。

2.2 術(shù)后臨床指標(biāo)和隨訪結(jié)果

本回顧性研究共納入19 例患者，膽囊管漏組9例，肝內(nèi)膽管漏組10例。ERCP治療術(shù)后1周，膽囊管漏組和肝內(nèi)膽管漏組WBC 分別為7.7（6.7～8.2）×109/L 和8.3（7.1～8.7）×109/L；ALT 分 別 為48（44～52）和53（50～60）U/L；AST 分別為43（39～46）和49（43～58）U/L；TBIL 分別為28（26～30）和29（26～31）mmol/L。兩組術(shù)前、術(shù)后1周的WBC、ALT、AST、TBIL相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.178/P=0.327、P=0.286/P=0.054、P=0.177/P=0.110、P=0.305/P=0.426），兩 組術(shù)后臨床檢驗(yàn)改善情況相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.567、P=0.540、P=0.870、P=0.565；表2）。肝內(nèi)膽管漏組術(shù)后出現(xiàn)1 例胰腺炎，1 例需行經(jīng)皮穿刺引流。19 例膽漏患者中，膽囊管漏組首次ERCP 治療成功8 例，成功率為89%。肝內(nèi)膽管漏組首次ER?CP 治療成功3 例，成功率為30%。術(shù)后4 周，兩組患者臨床檢驗(yàn)改善情況相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.682、P=0.512、P=0.681、P=0.595；表3）。12 周后再次內(nèi)鏡下造影，膽囊管漏組中1 例需再次內(nèi)鏡干預(yù)。而肝內(nèi)膽管漏組多數(shù)需多次更換支架。兩組患者最終經(jīng)多次內(nèi)鏡下干預(yù)使臨床治愈率達(dá)100%。跟蹤隨訪1年，未見異常表現(xiàn)。

表1 19例膽漏患者臨床資料特征Table 1 Clinical data characteristics of 19 cases of bile leakage ［P50（P25～P75）］

表2 兩組ERCP前后臨床檢驗(yàn)及改善情況比較Table 2 Comparison of clinical examination and improvement between pre-and post-ERCP［P50（P25～P75）］

2.3 精確Logistic 回歸分析內(nèi)鏡治療失敗的相關(guān)因素

表3 ERCP術(shù)后4周臨床檢驗(yàn)改善情況比較Table 3 Comparison of improvement of clinical ex?amination 4 weeks after ERCP［P50（P25～P75）］

為了評(píng)估上述描述的參數(shù)是否可以預(yù)測(cè)膽漏內(nèi)鏡治療的結(jié)果，把首次ERCP 成功者分為A 組（n=11），失敗者為B 組（n=8）。首次ERCP 成功作為結(jié)果變量，兩組獨(dú)立樣本間進(jìn)行秩和檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)。首先用單變量評(píng)估患者性別、年齡、術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、ALT、AST、TBIL、手術(shù)類型及膽漏的位置與首次ERCP 成功的關(guān)系，最后進(jìn)行創(chuàng)建精確Logistic 回歸分析影響首次ERCP 治療成功的變量。單因素分析性別、年齡、術(shù)前ALT、AST、TBIL 及手術(shù)類型對(duì)首次ERCP 成功的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.650、P=0.869、P=0.481、P=0.620、P=0.340、P=0.362），白細(xì)胞計(jì)數(shù)（P=0.015）及膽漏位置（P=0.020）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。精確Logistic 回歸分析顯示膽漏的位置有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0004，OR=5.448，95%CI=2.347～+∞；表5、6）。

3 討論

以腹腔鏡技術(shù)為主的手術(shù)已成為肝膽外科主要的手術(shù)方式，醫(yī)源性膽漏數(shù)量也逐漸增加，這就需要采用微創(chuàng)的方式來(lái)處理這些膽漏，并盡可能降低膽漏相關(guān)不良事件的發(fā)生率。內(nèi)鏡在膽漏的早期診斷和治療得到充分的肯定。目的是降低經(jīng)乳頭的壓力梯度，允許膽汁優(yōu)先流入十二指腸而不是在滲漏部位溢出，促使膽漏部位愈合［13］。可通過(guò)多種內(nèi)鏡技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)，如括約肌切開（endoscopic sphincterotomy，EST）、鼻膽管引流（endoscopic naso?biliary drainage，ENBD）、膽管支架（endoscopic bili?ary stenting，EBS）、完全覆蓋自膨式金屬支架（fully covered self-expandable metal stents，F(xiàn)CSEMS）或兩組技術(shù)的結(jié)合。內(nèi)鏡治療醫(yī)源性膽漏是安全、有效的，且被認(rèn)為是膽漏的一線治療方式［14-16］。

表4 臨床基本特征影響首次ERCP成功的單因素分析Table 4 Univariate analysis of relationship between clinical data and the success of the first ERCP ［P50（P25～P75）］

表5 精確Logistic回歸分析結(jié)果Table 5 Results of exact logistic regression analysis

在本回顧性研究中，所有患者均采用括約肌切開聯(lián)合膽管支架置入，膽管支架放置的位置主要根據(jù)滲漏部位決定。膽囊管漏組膽管支架近端越過(guò)滲漏部位至少2 cm，而肝內(nèi)膽管漏組，因肝內(nèi)膽管直徑較小，則支架近端盡可能靠近滲漏部位。所有患者經(jīng)內(nèi)鏡下治療后臨床癥狀、肝功能及炎癥反應(yīng)均得到明顯改善。本研究通過(guò)單因素分析顯示，患者的性別、年齡、術(shù)前ALT、AST、TBIL 及手術(shù)類型對(duì)首次ERCP 成功的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)及膽漏的位置有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。精確Logistic 回歸分析顯示膽漏的位置有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。膽囊管漏組中多數(shù)患者（89%）經(jīng)歷首次ERCP后可以達(dá)到臨床治愈。肝內(nèi)膽管漏組中，多數(shù)患者（70%）需要超過(guò)2 次ERCP 治療，3 例患者經(jīng)歷首次ERCP 達(dá)到臨床治愈。這與其他臨床研究結(jié)果相似［17］。其他相關(guān)研究表明，與單獨(dú)括約肌切開術(shù)相比，括約肌切開術(shù)聯(lián)合膽管支架置入可明顯降低膽漏治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，封堵滲漏的成功率超過(guò)90%［8，14］。盡管ERCP 廣泛運(yùn)用于膽漏的治療，仍有膽漏需多次內(nèi)鏡或介入干預(yù)，甚至需要手術(shù)［18-19］。Adler［10］等回顧分析接受ERCP 治療的518 例膽漏患者，其中有462 例（89.2%）經(jīng)歷首次ERCP 后膽汁滲漏獲得臨床治愈，首次ERCP 治療失敗患者中，有44 例患者接受額外ERCP 試圖解決膽漏，結(jié)果有22 例患者臨床獲益，12 例最終接受PTCD 和手術(shù)獲得改善。因此，ERCP 技術(shù)無(wú)疑為醫(yī)源性膽漏的診斷和治療提供了豐富的治療手段。即使多次內(nèi)鏡治療失敗，減少膽汁滲出，控制感染，為確定性手術(shù)創(chuàng)造條件。

表6 精確參數(shù)和優(yōu)勢(shì)比估計(jì)Table 6 Estimation of exact parameter and Odds Ratio

膽囊切除術(shù)后膽漏部位75%位于膽囊管殘端，Luschka 管占10～15%［20-22］。肝切除術(shù)后多見于肝內(nèi)膽管膽漏和肝門部或肝總管膽漏。Fathy［23］等報(bào)道了有效的膽管支架置入在膽囊切除術(shù)后膽囊管殘端或Luschka 管膽漏的良好療效，但對(duì)其他部位的滲漏只有40%的成功率。Dechenê［24］等回顧內(nèi)鏡治療60 例肝切除術(shù)后膽漏，所有患者均內(nèi)鏡下行括約肌切開術(shù)，56 例患者放置膽管支架，研究結(jié)果表明，內(nèi)鏡治療的成功率為77%，平均接受內(nèi)鏡治療2.6 次。在治療成功的患者中，跨越膽漏部位放置膽管支架成功率更高（82%vs.48%）。盡管重復(fù)進(jìn)行ERCP 可以使膽囊切除術(shù)后持續(xù)性滲漏受益，但在肝切除術(shù)后持續(xù)性滲漏的患者中進(jìn)一步的內(nèi)鏡治療并沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，而應(yīng)考慮早期的替代干預(yù)措施。膽囊管殘端和Luschka 管都是大的導(dǎo)管，可經(jīng)乳頭有效的降低膽道壓力梯度，從而逆轉(zhuǎn)膽汁從這些導(dǎo)管外滲出的流動(dòng)，使其正常流過(guò)膽道進(jìn)入十二指腸。其他部位的滲漏發(fā)生在較小的外周膽管水平，如肝切除術(shù)后的肝臟切面，膽管暴露面積增加，為膽汁流動(dòng)提供了低阻力管道，經(jīng)乳頭壓力梯度的降低不能有效地傳導(dǎo)到這些部位，因此不太可能逆轉(zhuǎn)這些部位膽汁的流動(dòng)。因此，膽漏的位置是內(nèi)鏡治療成功的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

本研究報(bào)告括約肌切開術(shù)聯(lián)合膽管支架治療術(shù)后膽漏的有效性。由于研究的局限性，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的膽管支架置入方案。相對(duì)較小的樣本量是主要的限制性。并未統(tǒng)計(jì)評(píng)估滲漏程度、支架直徑大小、首次ERCP 治療間隔時(shí)間等與膽漏愈合相關(guān)的因素分析。因此，根據(jù)個(gè)體病例和內(nèi)鏡醫(yī)生的判斷來(lái)執(zhí)行。

綜上所述，ERCP對(duì)LC術(shù)后和肝切除術(shù)后持續(xù)膽漏的單一治療同樣有效。首次ERCP 中確定膽漏位置并指導(dǎo)持續(xù)性滲漏患者的進(jìn)一步干預(yù)，并且在首次ERCP 時(shí)放置膽管支架，以最大程度地提高成功治療的機(jī)會(huì)。首次ERCP 治療的成功與膽漏的位置有關(guān)以及為治療膽漏的膽道干預(yù)。