張生梅 賀小桔 李丁丁 陳婉秋 張彥亮

(南京中醫(yī)藥大學(xué) 附屬南京中醫(yī)院 感染科 & 南京市中西醫(yī)結(jié)合疫病研究中心， 江蘇 南京 210001)

1 代謝相關(guān)脂肪性肝病與肌少癥的相關(guān)性

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic related fatty liver disease, MAFLD)是通過肝活檢組織學(xué)/影像學(xué)/血液生物標(biāo)志物檢查提示脂肪肝，同時合并超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙等任一項(xiàng)時則診斷為MAFLD[1]。肌少癥是一種與增齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量與力量逐漸喪失的疾病。最新研究發(fā)現(xiàn)代謝功能障礙相關(guān)的脂肪肝與肌少癥存在密切相關(guān)性。肌少癥是MAFLD的獨(dú)立危險因素，與MAFLD的肝纖維化顯著相關(guān)，肌少癥已成為MAFLD嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[2]。一項(xiàng)最新的薈萃分析顯示：肌少癥的患病率在10%～27%，60歲以下人群的患病率為8%～36%，60歲以上人群的患病率為10%～27%[3]。全球MAFLD的發(fā)病率已超25%，并成為最常見的慢性肝臟疾病[4]。兩者合并的患病率呈上升趨勢，多見于老年人群，嚴(yán)重降低了老年人生活質(zhì)量，加重了社會及醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

2 代謝相關(guān)脂肪性肝病和肌少癥的發(fā)病機(jī)制

2.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗(insulin resistance, IR)是指機(jī)體組織不能正常攝取和利用葡萄糖，反映胰島素敏感性下降[5]。IR引起的糖脂代謝紊亂是MAFLD和肌少癥發(fā)病過程中的關(guān)鍵因素，導(dǎo)致肝臟和骨骼肌中的脂肪積聚，骨骼肌蛋白合成減少，并加速骨骼肌蛋白分解[6-7]。研究表明IR與肝臟脂肪堆積呈正相關(guān)，與肌肉質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[8]。雖然關(guān)于IR在MAFLD和肌少癥發(fā)病過程中的作用機(jī)制不是十分清楚，但認(rèn)為與炎癥反應(yīng)、線粒體功能紊亂、腸道菌群失調(diào)等有關(guān)，IR的具體作用機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

2.2 慢性炎癥

肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙可誘發(fā)脂肪組織的慢性炎癥，通過釋放多種炎癥因子經(jīng)體循環(huán)作用于肝臟，高水平的炎癥細(xì)胞因子可損傷肝細(xì)胞，同時促進(jìn)脂肪在肝細(xì)胞中沉積，導(dǎo)致MAFLD的發(fā)生[9]。MAFLD患者肝臟、骨骼肌中的脂肪組織進(jìn)一步增加和活化，導(dǎo)致促炎性巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞等累積，導(dǎo)致低水平炎癥持續(xù)發(fā)生。脂肪組織產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素、C反應(yīng)蛋白等對骨骼肌同樣具有重要影響。有學(xué)者推測腫瘤壞死因子α通過促進(jìn)肌肉細(xì)胞與老化肌纖維融合加速肌肉衰老[10]。炎癥細(xì)胞因子通過調(diào)節(jié)肌肉萎縮蛋白、肌肉生長抑制素等抑制骨骼肌蛋白的合成，并增加蛋白酶分泌，從而加速骨骼肌的分解，導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素通過抑制胰島素樣生長因子1，從而影響肝臟和肌肉組織的合成代謝功能，引發(fā)MAFLD和肌少癥[11-12]。

2.3 肌細(xì)胞因子

肌肉具有重要的內(nèi)分泌功能，其分泌的肌細(xì)胞因子，如脂聯(lián)素(adiponectin, ADPN)、肌肉生長抑制素(myostatin, MSTN)、鳶尾素、肌聯(lián)素等，能夠作用于肌肉本身和肝臟，參與機(jī)體物質(zhì)能量代謝，影響骨骼肌和肝臟的結(jié)構(gòu)和功能[13]。ADPN主要與內(nèi)皮細(xì)胞和骨骼肌中的脂聯(lián)素受體1以及肝臟中的脂聯(lián)素受體2結(jié)合[14]，增加肝臟對胰島素的敏感性，同時防止甘油三酯在肝臟蓄積。ADPN還可以通過腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine-monophosphate activated-protein kinase, AMPK)途徑增加骨骼肌的胰島素敏感性，改善骨骼肌功能[15]。MSTN對骨骼肌生長起負(fù)性調(diào)控作用，MAFLD發(fā)生時，可激活骨骼肌中的MSTN引發(fā)肌少癥，MSTN同時能激活肝臟中的肝星狀細(xì)胞引發(fā)肝纖維化，進(jìn)一步加重MAFLD[16]。鳶尾素是一種機(jī)體保護(hù)性因子和運(yùn)動誘導(dǎo)性有益肌肉因子，鳶尾素通過減輕氧化應(yīng)激保護(hù)肝臟，同時對骨骼肌有正調(diào)節(jié)作用[17]。

2.4 氧化應(yīng)激與線粒體功能紊亂

氧化應(yīng)激是MAFLD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵過程，機(jī)體內(nèi)的活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生過多可引發(fā)氧化應(yīng)激。而研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體內(nèi)ROS產(chǎn)生增多主要與衰老相關(guān)的線粒體功能障礙相關(guān)[18]。機(jī)體內(nèi)增多的游離脂肪酸與ROS相互作用，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，促使MAFLD的發(fā)生。研究表明，線粒體功能紊亂和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的肝炎性細(xì)胞因子，在肝細(xì)胞死亡、炎癥和纖維化中起關(guān)鍵作用，是MAFLD發(fā)生一系列組織學(xué)異常改變的重要因素[19]。氧化應(yīng)激也是肌少癥的重要機(jī)制之一。衰老的骨骼肌中線粒體穩(wěn)態(tài)發(fā)生異常，產(chǎn)生更多ROS，引發(fā)氧化應(yīng)激，ROS抑制蛋白合成并增加蛋白降解，最終引起肌少癥[20]。線粒體功能紊亂引起的氧化應(yīng)激是MAFLD和肌少癥的共同發(fā)病機(jī)制，因此抑制ROS產(chǎn)生可能是MAFLD和肌少癥的有效治療方案。

2.5 腸道菌群

腸道菌群可以調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂及能量代謝。研究發(fā)現(xiàn)MAFLD患者的小腸細(xì)菌過度繁殖，其繁殖率高于正常人群，更重要的是小腸細(xì)菌過度生長與肝臟脂肪變性的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[21]。腸道菌群失調(diào)產(chǎn)生大量的內(nèi)毒素，通過肝-腸軸進(jìn)入肝臟，促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)，最終可引起肝臟發(fā)生與MAFLD相似的組織學(xué)改變[22]。腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸、色氨酸等代謝產(chǎn)物能對骨骼肌功能產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸能作用于骨骼肌細(xì)胞，促進(jìn)骨骼肌正常代謝[23]。

2.6 細(xì)胞自噬和焦亡

細(xì)胞自噬是一種通過降解細(xì)胞成分來維持和調(diào)節(jié)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的過程,自噬主要分為三種形式：巨自噬、微自噬、伴侶介導(dǎo)的自噬[24]。細(xì)胞焦亡是一種最新發(fā)現(xiàn)的程序性死亡方式，主要有兩種途徑：依賴Caspase-1的經(jīng)典途徑；依賴Caspase-4、5、11的非經(jīng)典途徑[25]。研究發(fā)現(xiàn)自噬與焦亡存在于MAFLD和肌少癥的發(fā)生發(fā)展中。生理狀態(tài)下，自噬對肝臟具有保護(hù)作用，其中選擇性降解脂質(zhì)的過程被稱為脂噬，是調(diào)節(jié)肝臟脂肪平衡的重要途徑。而在病理狀態(tài)下，受損的自噬可導(dǎo)致脂肪堆積。在MAFLD患者中，激活A(yù)MPK途徑、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)因子等可改善自噬，減輕肝臟脂肪變性[26]。自噬與骨骼肌萎縮有密切相關(guān)性，自噬過度或自噬不足都會導(dǎo)致肌肉萎縮。通過AKT/mTOR和AKT/FOXO3a信號通路，調(diào)節(jié)骨骼肌的自噬可延緩骨骼肌萎縮，改善骨骼肌功能[27]。最新研究表明，細(xì)胞焦亡是MAFLD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。骨骼肌中的線粒體功能紊亂可釋放ROS，ROS可激活NOD樣受體蛋白家族(nucleotide-binding and leucine-rich repeat protein, NLRP)，其中NLRP3介導(dǎo)的經(jīng)典途徑激活細(xì)胞焦亡，可能導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生[28]。

3 代謝相關(guān)脂肪性肝病與肌少癥的治療

3.1 改變生活方式

目前，調(diào)節(jié)飲食和加強(qiáng)運(yùn)動仍是MAFLD的一線治療措施。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，減重5%以上的MAFLD患者脂肪性肝炎改善58%，減重10%以上脂肪性肝炎改善高達(dá)90%，并且肝纖維化有不同程度下降[29]。另外，營養(yǎng)不良是導(dǎo)致肌少癥發(fā)生的重要因素，通過補(bǔ)充蛋白質(zhì)和加強(qiáng)運(yùn)動可有效增加肌肉蛋白合成，預(yù)防或延緩肌少癥。所以在臨床工作中應(yīng)當(dāng)建議患者采取低鹽低脂、高蛋白的飲食方式，并加強(qiáng)運(yùn)動鍛煉進(jìn)行減重。

3.2 藥物治療

3.2.1 胰島素增敏劑

胰島素增敏劑包括二甲雙胍、吡格列酮、利拉魯肽等,普遍用于治療T2DM,近幾年逐漸用于治療MAFLD和肌少癥。研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮能改善MAFLD患者的胰島素抵抗、脂肪變性以及炎癥反應(yīng)，甚至可以改善肝纖維化[29-30]。吡格列酮改善肌肉質(zhì)量、力量的研究證據(jù)缺乏，目前暫不推薦使用吡格列酮治療肌少癥患者。二甲雙胍可以激活A(yù)MPK途徑改善胰島素抵抗、增加葡萄糖吸收，減少肌肉分解，AMPK的激活有益于肌少癥[31]。奧貝膽酸是一種法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)的高效激動劑，奧貝膽酸能夠改善甘油三酯在肝臟中的蓄積，臨床試驗(yàn)表明其顯著改善肝纖維化[32]。奧貝膽酸能夠激活FXR從而改善胰島素抵抗[33]，而胰島素抵抗是肌少癥和MAFLD的共同發(fā)病機(jī)制，因此奧貝膽酸可能是治療二者的新策略。

3.2.2 抗氧化療法

氧化應(yīng)激是導(dǎo)致MAFLD肝損傷和肌少癥的重要機(jī)制。維生素E是公認(rèn)的有效抗氧化劑，機(jī)體清除ROS過程中，維生素E可以保護(hù)細(xì)胞膜和脂蛋白不被氧化破壞，還可以調(diào)節(jié)炎癥因子和免疫功能等[34]。研究證實(shí)，補(bǔ)充維生素E可改善MAFLD患者肝臟的脂肪變性和炎癥[35]。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，補(bǔ)充乳清蛋白、維生素D、維生素E可以改善老年肌少癥患者的肌量和肌力[36]。

3.2.3 調(diào)節(jié)腸道菌群

調(diào)節(jié)腸道菌群的方法有補(bǔ)充益生菌、糞便菌群移植、腸道抗生素等。利福昔明作為一種抗生素可促進(jìn)腸道有益菌生長，短期使用利福昔明可顯著改善MAFLD[37]。另外，調(diào)節(jié)腸道菌群可以改善肌少癥，補(bǔ)充益生菌可以預(yù)防老年人的肌肉損失[38]。雖然調(diào)節(jié)腸道菌群對治療MAFLD和肌少癥有益，但長期服用益生菌和抗生素有明顯副作用，所以臨床使用時應(yīng)盡量短期治療。

3.3 潛在的新型治療靶點(diǎn)

過氧化物酶體增殖物激活受體δ通過激活A(yù)MPK信號傳導(dǎo)的自噬-溶酶體途徑，降低肝內(nèi)脂質(zhì)含量并刺激肝細(xì)胞中的β-氧化，能夠緩解MAFLD[39]。另一項(xiàng)研究顯示，運(yùn)動誘導(dǎo)的自噬通過調(diào)節(jié)AKT/mTOR、AKT/FOXO3a以及AMPK信號通路，抑制線粒體發(fā)生氧化應(yīng)激，有效改善肌少癥[27]。另外，研究證實(shí)NLRP3介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在MAFLD和肌少癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，它可能是治療MAFLD和肌少癥的新靶點(diǎn)[25,40]。

4 小結(jié)

隨著人口老齡化的加劇，MAFLD和肌少癥的發(fā)病率逐年上升。今后要加強(qiáng)健康宣教，指導(dǎo)患者正確的飲食方式與運(yùn)動。未來對MAFLD和肌少癥進(jìn)一步深入研究，以尋求能有效治療二者的新靶點(diǎn)。