北京中醫(yī)藥大學

李佳楠 張書信 洪燕秋 劉 艷△ 高 靜 馬建華△ 王夢媛(北京 100700)

提要 潰瘍性結腸炎(UC)是一種由肌體自身免疫介導的慢性、復發(fā)性炎癥性腸病，慢性復發(fā)型是臨床最為常見的分型。慢性復發(fā)型UC臨床多表現久瀉夾帶黏液膿血、腹痛、形寒肢冷等陽虛濕滯證，風、濕、虛是重要致病因素，脾腎陽虛、風濕阻滯是根本病機。慢性復發(fā)型UC陽虛濕滯證的機理與鈉-氫交換體、Cl-/ HCO3-交換體和水通道蛋白(AQPs)表達異常相關。溫陽祛風法是治療慢性復發(fā)型UC陽虛濕滯證行之有效的治法，該法以溫補脾腎陽氣為根本，配合風藥以祛風除濕止瀉。溫陽祛風法的作用機制涉及調節(jié)免疫反應、干預信號通路、調節(jié)腸道菌群、調節(jié)腸黏膜屏障及調節(jié)水液代謝。研究探析慢性復發(fā)型UC陽虛濕滯證的發(fā)病機理及溫陽祛風法的作用機制，為溫陽祛風法治療慢性復發(fā)型UC提供科學依據。

潰瘍性結腸炎(UC)在中醫(yī)學屬于“腸癖”“大瘕泄”“痢疾”“休息痢”等范疇[1]。UC是一種由肌體自身免疫介導的慢性、復發(fā)性炎癥性腸病，主要侵及結腸黏膜，引起黏膜損傷和腸道組織學變化，具有反復發(fā)作、復發(fā)率高的特點[2]。目前，UC的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，一般認為UC的發(fā)病機制涉及遺傳傾向、黏膜及上皮屏障缺陷、免疫反應失調、環(huán)境、腸道菌群失調、飲食等多因素[3]。UC臨床以體質量減輕、腹痛、腹瀉、里急后重和直腸出血等為主要表現[2]，可引起殘疾、大腸腸癌及血液病等危重疾病，且疾病發(fā)生率與UC的病程長短相關[4]。大腸癌發(fā)生的風險率和UC的病程成正相關[5]。UC在我國發(fā)病率逐年增高，引起廣泛重視[6]。慢性復發(fā)型是UC臨床最為常見的分型，中醫(yī)學稱為“休息痢”和“久痢”，常表現為久瀉夾帶黏液膿血、腹痛、形寒肢冷等的陽虛濕滯證[7]，治療多采用溫陽祛風法以溫補脾腎陽氣、祛風除濕止瀉。然而，溫陽祛風法在慢性復發(fā)型UC陽虛濕滯證中發(fā)揮的治療作用及相關機制仍未明確，本文就這一問題展開研究探析。

1 陽虛濕滯是慢性復發(fā)型UC的核心病機

1.1 慢性復發(fā)型UC追本溯源 UC因其在腸鏡下表現潰瘍性病變而得名，為現代診斷病名，在中醫(yī)古籍中沒有明確對應病名，UC主要表現腹痛、腹瀉、便血、黏液及膿血便、里急后重感等癥狀，中醫(yī)學根據UC臨床表現和疾病特點將UC歸屬于“腸癖”“小腸泄”“大瘕泄”“滯下”“便血”“赤沃”“痢疾”“休息痢”等疾病范疇[1]。中國中西醫(yī)結合學會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會2010年制定的《潰瘍性結腸炎中西醫(yī)結合診療共識 (2010·蘇州)》中內容，UC臨床癥狀主要以腹瀉、黏液膿血便、腹痛、里急后重為特征，臨床分型為初發(fā)型、慢性復發(fā)型、慢性持續(xù)型和暴發(fā)型4種類型，中醫(yī)屬“泄瀉”“痢疾”“腸澼”范疇, 其中慢性復發(fā)型屬“休息痢”范疇, 慢性持續(xù)型屬“久痢”范疇[8]。由此可知，慢性復發(fā)型UC主要指慢性持續(xù)型和慢性復發(fā)型，中醫(yī)病名對應“久痢”和“休息痢”，研究慢性復發(fā)型UC的病因病機當從“久痢”和“休息痢”的發(fā)病歷史溯源出發(fā)。

晉隋唐時期是慢性復發(fā)型UC文獻記載最早的時期。隋·巢元方的《諸病源候論·卷之十七·痢病諸候》是對“久痢”和“休息痢”記載最早的文獻，巢元方將痢疾分為水谷痢、赤白痢、赤痢、血痢、膿血痢、冷痢、熱痢、冷熱痢、雜痢、白滯痢、蠱注痢、腸蠱痢12種常見類型，并言明前7種痢型久病不愈，余邪纏綿不愈，可發(fā)為久痢，并針對7種久痢證候給出具體癥狀和病機[9]。巢元方總結7種久痢證候特點和病機成因，指出久痢具有“病勢纏綿難愈，癥狀頑固持久”的特點，強調慢性復發(fā)型UC病情容易反復、病程較長的特性。同時，巢元方在《諸病源候論·卷之十七·痢病諸候》描述休息痢的證候特點和病機成因，休息痢的病機為腸胃虛弱，胃中有停飲冷熱氣乘之而成，證候特點為痢時發(fā)時止[9]。宋金元時期則是慢性復發(fā)型UC認識進一步完善的時期。宋金元時期的醫(yī)家繼承前賢對痢疾病機的認識，認為表實里虛、外邪乘虛侵襲腸胃是痢疾的病機關鍵。北宋·王懷隱根據巢元方《諸病源候論·卷之十七·痢病諸候》內容增加治法和選方用藥，編著《太平圣惠方》，《太平圣惠方·卷第五十九·諸痢論》針對《諸病源候論》提出的7種久痢和休息痢總結治療方藥，指出痢疾本質是衛(wèi)氣虛，胃腸虛弱，冷熱之邪乘虛侵入胃腸而發(fā)，強調本虛標實的病機本質，尤適用于慢性復發(fā)型UC的病機[10]。明清時期是慢性復發(fā)型UC認識集大成時期。明·秦景明在《癥因脈治·卷四·痢疾論》中承襲痢疾的病名，按照病因將痢疾分為外感和內傷，其認為外感之痢疾病位在腸和胃，內傷之痢疾病位在脾和腎，強調痢疾和腸、胃、脾、腎的關聯性[11]。明·李中梓在《醫(yī)宗必讀·卷之七·痢疾》指出治療久痢重視補腎。腎和脾在久痢及休息痢的病機演變中占重要地位，腎為先天之本，脾為后天之本，先后天互為根本，先天脾之運化需后天腎陽的溫煦蒸騰氣化，若素體腎氣虛弱，不能溫煦脾土，則中虛內寒，脾失健運，水濕內停，大便泄痢，瀉痢日久可累及腎，腎關不固則滑泄不禁[12]。

1.2 慢性復發(fā)型UC陽虛濕滯證特點 慢性復發(fā)型UC中醫(yī)病名為“休息痢”和“久痢”，北宋·太醫(yī)院編著的《圣濟總錄·卷第七十七·泄痢門》對休息痢記載為“休息痢，治療當加之以治飲消削陳寒痼滯之劑則愈”，又云久痢“久痢不瘥，則谷氣日耗，腸胃損傷，濕氣散溢，肌肉浮腫，以胃土至虛故也”，指明“久痢”和“休息痢”的病機關鍵為胃腸虛弱，寒濕、飲停、痼滯為病因及誘因，病位在胃、腸[13]。明·秦景明按病因將痢疾分為外感及內傷2大類，其在《癥因脈治·卷四·痢疾論》中記載外感休息痢之因“外感六淫之邪，以成痢疾，或失于解表，或寒涼抑遏外邪，或早食膏粱助其邪熱，或補澀太早，邪伏腸胃，則成休息之痢矣”，內傷休息痢之因“或因勞心過度，思慮傷脾，或因胃強脾弱，飲食傷損，或因寒涼不謹，腸胃受傷，脾腎相傳，則內傷休息之痢作矣”[11]，總結無論外感內傷，休息痢的病位在胃、腸、脾、腎，病因為風寒熱侵襲、痰濕水飲瘀血內停、積滯不去、七情內傷等，病機特點是本虛標實，邪氣侵襲胃腸，脾腎陽虛為本，風濕寒熱邪氣凝滯，泄痢經久不愈，或時發(fā)時止。反復發(fā)作性復發(fā)型UC臨床可表現久瀉、納差、腹脹，舌質胖大或邊有齒痕、苔淡白，脈細弱等脾胃虛弱、納運失職癥狀[14]，兼腰膝痠耎、形寒肢冷、脈沉細等腎陽虛衰之癥[15]。同時，慢性復發(fā)型UC還表現大便夾帶黏液及膿血等UC特征性癥狀。慢性復發(fā)型UC由于反復發(fā)作、病程長、病情纏綿等特點可表現風、濕、寒邪的致病特點，此時大便黏質稀、膿血色淡質稀薄，并伴腹部隱痛，遇寒加重[16]。除此之外，若UC 病程持續(xù)延長，還可表現舌質黯淡、散在瘀點、腹部刺痛等“瘀”的致病特點，體現中醫(yī)“久病入絡”的證候特點[17]，概括而言，慢性復發(fā)型UC可表現脾腎陽虛、風濕阻滯證，簡而言之為陽虛濕滯證的臨床特點，病久者可表現瘀血阻絡的特點。

慢性復發(fā)型UC表現腹瀉日久、大便夾帶黏液膿血，腸鏡顯示黏膜充血、水腫、糜爛，病理提示炎細胞浸潤、隱窩破壞、潰瘍及肉芽組織增生，這些表現與中醫(yī)學脾腎陽虛、風濕阻滯癥狀相關。慢性復發(fā)型UC以腹瀉夾帶黏液膿血為主要表現，腹瀉的病機與“濕邪”致病機理相通，且與結腸黏膜鈉-氫交換體(NHEs)、Cl-/ HCO3-交換體和水通道蛋白(AQPs)表達異常有關[18-19]?，F代研究表明NHE家族中1、2、3、8亞型[20]，Cl-/ HCO3-交換體的轉運蛋白溶質載體26A3 (SLC26A3/DRA)[21]以及 AQP家族中1、3、4、8亞型廣泛存在結腸組織[22]。在UC的發(fā)病中，尤其以腹瀉為主要表現的慢性復發(fā)型UC中NHE(1、2、3、8)、DRA、AQP(3、4、8)表達下調，結腸黏膜離子交換紊亂，水液代謝失常[19]；同時，UC發(fā)病中組胺等血管活性物質增多，毛細血管通透性增加，血漿膠體滲透壓降低，水液從血液流入周圍組織間隙，造成結腸黏膜組織水腫，這與中醫(yī)學脾腎陽虛，脾失健運，腎失蒸騰氣化，水液運化不利，水液停聚化為濕邪，留滯腸腑，形成腹瀉的理論相吻合[23]。另外，JAK1/2-STAT1和P38/MAPK通路調節(jié)異常以及艱難梭菌感染[24]、巨細胞病毒感染[25]、自身免疫調節(jié)失常[26]等多種因素作用結腸，引起結腸腺體炎細胞浸潤，炎癥因子增多[23, 27]，這與中醫(yī)學風濕侵襲腸腑，滯留不去，或夾雜糞便而下，或久積化熱，腐敗腸腑，潰膿而下的理論相符合。

2 溫陽祛風法是治療慢性復發(fā)型UC的重要治法

溫陽祛風法是指應用附子、白術、黨參、甘草等溫補脾腎藥物，配合荊芥、防風等祛風除濕藥物治療畏寒肢冷、腹痛、腹瀉等陽虛濕滯證之治法，具有溫補脾腎陽氣、祛風除濕止瀉的功效。

2.1 理論與臨床研究 溫陽祛風法是中醫(yī)“風能勝濕”理論的實踐?！饵S帝內經》指出“濕盛則濡瀉”，《素問·風論》曰：“久風入中，則為腸風，饗泄?！毖悦鳚裥昂惋L邪貫穿UC始終，是其關鍵致病因素，并指出病久易受風邪及濕邪侵襲。因此，風、濕、虛是慢性復發(fā)型UC發(fā)病中的關鍵因素[6, 28]。治療時，當溫補脾腎、祛風除濕，可選附子理中湯溫補脾腎固本，兼風藥祛風燥濕、升陽舉陷[29]。脾主運化，主津液四布，脾陽虛，津液失運化，津停日久，濕濁內生。腎主水液依賴腎陽蒸騰氣化，腎陽虛，水液代謝失常，水液停聚，濕濁內生。金·李東垣在《脾胃論》中記載：“膽者，少陽春升之氣，春氣升則萬物化安，故膽氣春升，則余臟從之?！敝该黠L藥具有升發(fā)少陽以助脾陽之功效[30]。明·李中梓在《醫(yī)宗必讀》所言：“風藥多燥，且濕為土病，風為木藥，木可勝土，風亦勝濕?！敝该黠L藥具有祛風除濕止瀉的功效，正如李東垣在《脾胃論》中所謂“諸風藥，皆是風能勝濕也”。痢疾病久具有腹瀉、腹痛等癥狀，責之原因，既是脾腎陽虛，濕濁滯留腸腑之故[29, 31]。溫陽祛風法治療慢性復發(fā)型UC的核心機理為：一者脾腎陽虛為病之本，溫補脾腎可治其本；二者風濕阻滯為病之標，祛風除濕可治其標；三者風能勝濕以燥濕止瀉，風性屬陽可助陽氣生長升提。中醫(yī)學認為慢性復發(fā)型UC病機為脾腎陽虛、風濕阻滯，基于前期研究提示慢性復發(fā)型UC的機制是JAK1/2-STAT1和P38/MAKP調節(jié)異常，巨噬細胞(Mφ)及輔助性T細胞(Th)功能紊亂，炎癥因子及炎癥介質分泌增多。免疫是維持肌體生命活動及抵御病原微生物入侵的主要機制, 與中醫(yī)學正氣相對應，脾腎陽虛涉及T淋巴細胞、IL-2、NK等免疫細胞及因子的功能活性改變，濕邪引起陽氣受阻則可能是T細胞免疫功能紊亂所致[27, 32]。慢性復發(fā)型UC脾腎陽虛的病機從免疫學的角度考慮為Mφ及Th功能紊亂，影響JAK1/2-STAT1和P38/MAKP通路調節(jié)過程，而風濕阻滯的病機則為炎癥因子及炎癥介質的大量蓄積，久病形成炎癥黏著狀態(tài)。即慢性復發(fā)型UC的病機為脾腎陽虛→Mφ及Th功能紊亂→JAK1/2-STAT1和P38/MAKP調節(jié)異常→炎癥因子聚集→炎癥黏著狀態(tài)→風濕阻滯→出現慢性復發(fā)型UC癥狀。慢性復發(fā)型UC的治療采用溫陽祛風法則是調節(jié)JAK1/2-STAT1及P38/MAKP通路，進而調節(jié)Mφ及Th功能，最終減少炎癥效應分子，達到改善癥狀的目的。即慢性復發(fā)型UC的治法為溫陽祛風→調節(jié)JAK1/2-STAT1和P38/MAKP交互作用→調節(jié)Mφ及Th功能→減少促炎因子、增加抑炎因子→改善慢性復發(fā)型UC癥狀。

溫陽祛風法治療慢性復發(fā)型UC的臨床應用多集中在溫補脾腎法聯合風藥的綜合運用，溫補脾腎為固本之法，同時增加風藥以達到祛風除濕的治標作用。溫陽祛風法的核心是溫補脾腎陽氣，目前附子理中湯、理中湯、四神丸、真人養(yǎng)臟湯等經典方和溫補脾腎方、潰愈湯、益腎通督湯等自擬方是較為多見的治療方藥。附子理中湯、理中湯、四神丸是溫補脾腎法的代表方，廣泛用于慢性復發(fā)型UC的治療中。趙廣剛應用附子理中湯治療UC 64例，總有效率88.2%，提示附子理中湯是治療慢性復發(fā)型UC的有效治法[33]。有學者就附子理中湯治療UC進行Meta分析，共納入730例病例，結果顯示單用或聯合附子理中湯治療UC對比單用西藥有更好的臨床療效及更低的不良反應發(fā)生率[34]。現代醫(yī)家依據慢性復發(fā)型UC的病理特點自擬諸方以達到溫腎健脾、補虛瀉實、止瀉止痢的目的。趙保團采用溫補脾腎湯聯合艾灸治療慢性復發(fā)型UC(脾腎陽虛型)，觀察組給予溫補脾腎湯聯合艾灸，觀察組總有效率93.10%，高于對照組的75.86%[35]。臨床中，基于“風能勝濕”理論治療慢性復發(fā)型UC時，常規(guī)藥物配合風藥能起到明顯的增效作用。有學者認為風藥在UC治療中具有升陽益氣、祛風勝濕、發(fā)散郁火、升發(fā)膽氣、通陽止血、引經報使的作用[36]。鞠詣然等應用茵陳白芷湯加減治療慢性復發(fā)型UC 85例，治療組較對照組癥狀改善明顯，且有效率為91.76%，高于對照組的81.18%，茵陳白芷湯重用茵陳和白芷，茵陳入肝膽脾胃經，利濕清熱以止泄痢，風藥白芷性溫，風能燥濕，辛散入肺，力達上焦，助脾升發(fā)，運化水濕，全方平衡寒熱虛實，兼顧上中下三焦，又能運脾健脾醒脾，并起化濕利濕燥濕之效，可用治脾腎虛之久泄久痢[37]。

2.2 機制研究 溫陽祛風法的機制研究主要涉及調節(jié)免疫反應、干預信號通路、調節(jié)腸道菌群、調節(jié)腸黏膜屏障及調節(jié)水液代謝幾個方面。

2.2.1 調節(jié)免疫反應：溫陽祛風法通過調節(jié)免疫反應治療慢性復發(fā)型UC。N、DC、Mφ、Th、CTL、Treg、B1、B2等炎癥細胞是免疫調節(jié)的功能細胞，廣泛參與固有免疫、體液免疫和細胞免疫，在慢性復發(fā)型UC的發(fā)病與治療中占有重要位置。同時，炎癥因子表達是免疫調節(jié)的直接反應，促炎因子和抑炎因子的含量變化在UC的發(fā)病與治療中起關鍵作用。Gong Y等研究發(fā)現脾腎陽虛型UC患者結腸黏膜IL-17和TGF-β1均高于健康組，外周血Th17高于健康組，Treg低于健康組，提示脾腎陽虛型UC通過升高Th17和IL-17表征炎癥反應加劇，降低血清Treg和TGF-β1表征免疫耐受性降低[38]。屈映等在DSS誘導大鼠UC實驗中發(fā)現風藥組(荊芥、防風)較模型組可顯著降低CMDI及病理評分、血清IL-1和IL-8[39]。

2.2.2 干預信號通路：溫陽祛風法通過干預信號通路傳導，調控轉錄因子，影響下游效應蛋白表達。中藥治療UC涉及眾多信號通路，其中最重要的是TLR4/MyD 88/NF-κB、MAPK、JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR、Wnt和Notch，溫陽祛風法通過干預上述信號通路發(fā)揮治療作用[40]。Shin J S等發(fā)現柴胡提取物柴胡皂苷B2(SSB2)干擾IKKβ激活和IκBα降解，阻斷LPS誘導的DNA結合和轉錄因子NF-κB的活化，抑制IKK/IκBα/NF-κB通路活性；同時SSB2還可抑制P38/MAPK和ERK1/2磷酸化過程，阻斷信號通路傳導過程，最終SSB2通過干預多條信號通路下調促炎介質INOS、COX-2、TNF-α、IL-6和IL-1β的表達，減輕炎癥反應[41]。

2.2.3 調節(jié)腸道菌群：腸道正常菌群種類、數量和比例發(fā)生異常變化時，免疫系統(tǒng)失衡，引起免疫調節(jié)及代謝紊亂，造成腸道組織損傷[42]。現代研究表明腸道菌群失調和黏膜免疫失衡導致過度的腸道炎癥，形成UC病理改變[43]。因此，腸道菌群失調與UC的發(fā)病密切相關[44]。溫陽祛風法通過調節(jié)腸道菌群，抑制致病菌生長、定居，促進有益菌增殖，達到治療慢性復發(fā)型UC的目的。馬旭冉等[45]采用高通量測序研究四神丸對UC模型大鼠腸道菌群的影響，治療組予以四神丸(SSW)，對照組予以柳氮磺吡啶(SASP)，與模型組相比，SSW組菌群群落物種豐富度最高，乳桿菌科和鏈球菌科是SSW組顯著差異菌群；代謝組學揭示乳桿菌可抑制色氨酸分解代謝物——吲哚衍生物，吲哚衍生物為芳香烴受體(AhR)激動劑，可局部調節(jié)IL-2的產生，抑制炎癥反應；肺炎鏈球菌脂蛋白可抑制TLRs和NF-κB介導的炎癥反應[46]。

2.2.4 調節(jié)腸黏膜屏障：腸黏膜屏障損害在UC的發(fā)病中具有重要作用，腸黏液層改變、AMP產生缺陷、內質網應激狀態(tài)、自噬缺陷及上皮通透性增加等屏障障礙導致腸上皮細胞破壞及細菌的黏附和入侵，引起免疫調節(jié)失衡，導致慢性腸道炎癥[47-48]。溫陽祛風法通過調節(jié)腸黏膜屏障作用起到治療慢性復發(fā)型UC的作用。王婭萍等研究加味升陽益胃湯對緩解期UC(脾腎陽虛證)腸屏障功能的影響，治療組予加味升陽益胃湯聯合美沙拉嗪，對照組予美沙拉嗪，研究發(fā)現治療組二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸和細菌內毒素均低于對照組，提示加味升陽益胃湯聯合美沙拉嗪可有效改善UC黏膜屏障損害；加味升陽益胃湯健脾溫腎以固本，同時配伍防風、羌活、獨活、柴胡等風藥起祛風除濕、活血除宿根之效，尚能升提陽氣，全方合用能有效治療慢性復發(fā)型UC[49]。

2.2.5 調節(jié)水液代謝：現代研究表明水通道蛋白(AQPs)與體內水液代謝相關，AQPs廣泛存在肺、腎、脾、消化道，AQPs是與水通透有關的細胞膜上轉運水的特異孔道，介導自由水被動跨生物膜轉運[50]。研究表明AQP家族中3、4、8亞型與UC的發(fā)病密切相關。Min M等[51]研究發(fā)現UC患者結腸組織和TNF-α處理的HT29細胞中的AQP8表達水平均低于對照組。溫陽祛風法可通過調節(jié)水液代謝干預AQP mRNA和蛋白表達起到治療慢性復發(fā)型UC的作用。屈映等研究風藥荊芥及防風對UC大鼠結腸黏膜AQP4和AQP8表達的影響，研究發(fā)現經荊芥及防風治療后，對比模型組，風藥組CMDI和病理評分降低，結腸黏膜AQP4和AQP8表達明顯升高，提示荊芥和防風可通過上調結腸AQP4和AQP8促進腸黏膜修復，改善UC大鼠癥狀[39]。

3 小結

慢性復發(fā)型UC臨床多表現久瀉夾帶黏液膿血、腹痛、形寒肢冷等陽虛濕滯證，風、濕、虛是關鍵致病因素，脾腎陽虛、風濕阻滯是根本病機。慢性復發(fā)型UC陽虛濕滯證的機理可能與NHEs、Cl-/ HCO3-交換體和AQPs表達異常相關。溫陽祛風法是治療慢性復發(fā)型UC陽虛濕滯證行之有效的治法，該法以溫補脾腎陽氣、顧護先后天為根本，同時配伍風藥以祛風除濕止瀉，達到標本同治的目的。溫陽祛風法治療慢性復發(fā)型UC的機制涉及調節(jié)免疫反應、干預信號通路、調節(jié)腸道菌群、調節(jié)腸黏膜屏障及調節(jié)水液代謝幾個方面。筆者詳細梳理、總結慢性復發(fā)型UC陽虛濕滯證的發(fā)病機理及溫陽祛風法的作用機制，為溫陽祛風法治療慢性復發(fā)型UC提供科學依據。然而，溫陽祛風法治療慢性復發(fā)型UC的物質基礎、作用靶點、基因圖譜等方面的研究尚未明確，尚需進一步研究，這將是課題組未來的研究方向和重點。