吳志揚(yáng)，王建嗣，鄭國良，林秀明，李炳鉆*

（泉州市正骨醫(yī)院 a.康復(fù)科；b.小兒骨科，福建泉州 362000）

Kabuki綜合征（Kabuki syndrome,KS），又稱歌舞伎綜合征、Niikawa-Kuroki綜合征、歌舞伎化妝綜合征（KS,OMIM#147920），于1981年在日本首次報(bào)道［1，2］，患者具有特殊面容，出生后生長受限、骨骼畸形、皮紋異常等。面部特征是長眼裂伴外1/3下眼瞼外翻，這與日本傳統(tǒng)的“歌舞伎”演員很相似。Ng等［3］于2010年首次報(bào)道了KMT2D基因突變導(dǎo)致KSⅠ型，Lederer等［4］于2012年報(bào)道KDM6A基因突變可導(dǎo)致KSⅡ型。Niikawa等［5］報(bào)道了Kabuki綜合征在日本群體中患病率約為1/32 000，而Kabuki綜合征髖關(guān)節(jié)脫位的發(fā)生率占18%～62%［6，7］?，F(xiàn)報(bào)告1例以雙髖關(guān)節(jié)脫位就診于本院的Kabuki綜合征患兒的診治過程，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及分析，以提高對本病的認(rèn)識。

1 病例報(bào)道

1.1 病史與查體

患兒，男，第一次就診時(shí)為5個(gè)月齡。以“發(fā)現(xiàn)雙髖關(guān)節(jié)脫位1 d”為主訴入院，1 d前外院檢查示“雙髖關(guān)節(jié)脫位”，后轉(zhuǎn)診本院?；純簽榈?胎第2產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)出生，出生體重3 300 g，否認(rèn)產(chǎn)傷窒息史，父母及兄長體健，父母非近親婚配。入院體檢：雙側(cè)會陰部增寬，雙髖外展活動時(shí)雙側(cè)內(nèi)收肌緊張，雙側(cè)股三角空虛，雙髖關(guān)節(jié)活動受限，雙側(cè)蛙式試驗(yàn)陽性，雙側(cè)套疊試驗(yàn)陽性。

第二次就診，32個(gè)月齡，可獨(dú)坐，不會腹爬，不會獨(dú)站，可逗笑，可發(fā)音，不會講話，雙側(cè)髕骨偶有外移脫位。體格檢查：身高89 cm，體重25 kg，特殊面容：瞼裂長、眼瞼外側(cè)1/3外翻、眼距增寬、弓狀眉、鼻梁低、鼻尖扁平、雙側(cè)耳前瘺管、杯狀耳，第5根手指短，右手通貫掌，四肢肌張力低下，會陰部無腫脹，雙側(cè)股三角飽滿，無空虛感，雙髖關(guān)節(jié)活動尚可，神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。

1.2 輔助檢查

第一次就診雙髖X線顯示雙髖關(guān)節(jié)脫位（圖1a）。第二次就診雙髖X線復(fù)查顯示左髖仍見殘余髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良（圖1b）。腦電圖監(jiān)測、顱腦MRI、染色體微陣列檢查、血串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病監(jiān)測、血常規(guī)、生化全套：未見明顯異常。

圖1 患兒，男，1a:6個(gè)月齡時(shí)雙髖正位片顯示，雙側(cè)Shenton線不連續(xù)，雙側(cè)股骨頭向外側(cè)脫出，右側(cè)髖臼指數(shù)約27°，左側(cè)約24° 1b:行雙髖復(fù)位支具固定后，32個(gè)月齡時(shí)雙髖正位X線片示左側(cè)股骨頭骨化中心仍較右側(cè)小，左股骨頭骨骺及股骨近端向外上方移位，左側(cè)髖關(guān)節(jié)間隙較右側(cè)增寬

1.3 診治經(jīng)過

患者于2018年6月21日因雙髖關(guān)節(jié)脫位，于本院行Pavlik吊帶治療23 d，因患兒配合較差，家屬入院要求手術(shù)治療，于2018年7月16日在麻醉下行“雙側(cè)內(nèi)收長肌切斷、雙側(cè)髂腰部肌腱切斷松解、雙髖關(guān)節(jié)造影、閉合復(fù)位、一期支具固定術(shù)”，并于2018年11月30日在麻醉下行“更換二期支具外固定術(shù)”，患者行二期支具固定8個(gè)月后拆除，拆除支具后本院康復(fù)治療至今。目前患者左髖仍見殘余髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良，考慮患者目前仍不能獨(dú)站，必要時(shí)可擇期行切開復(fù)位治療。針對雙髕骨脫位，必要時(shí)可行手術(shù)治療。

1.4 基因檢測

經(jīng)患者監(jiān)護(hù)人知情同意，并簽署知情同意書，抽取患兒及其父母各2 ml外周血送基源醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全外顯子組測序（WES）。結(jié)果顯示患者KMT2D基因的第14號外顯子（位置：chr12:49.441.848）發(fā)生了 1個(gè)雜合移碼突變（c.4135_4136del:p.M1379Vfs*52）（圖2），故Kabuki綜合征診斷成立。

圖2 患兒及其母親、父親KMT2D基因14號外顯子測序圖 上圖:箭頭所示Kabuki綜合征患兒在chr12:49.441.848位置存在移碼突變 中圖:患兒母親測序圖正常 下圖:患兒父親測序圖正常

2 文獻(xiàn)綜述

以“歌舞伎綜合征/歌舞伎化妝綜合征/Kabuki綜合征”、“Kabuki syndrome/Niikawa-Kuroki syndrome/Kabuki Make-up syndrome”、“Hip dislocation”為關(guān)鍵詞查閱Medline、Embase、PubMed、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)、中國知網(wǎng)從建庫至2020年9月相關(guān)文獻(xiàn)。對包括本病例在內(nèi)的國內(nèi)19篇文獻(xiàn)共73例KMT2D/KDM6A基因突變導(dǎo)致Kabuki綜合征確診患者分析，統(tǒng)計(jì)出國內(nèi)Kabuki綜合征合并髖關(guān)節(jié)脫位發(fā)病率為17.8%（13/73）［8～26］。包括本病例在內(nèi)詳細(xì)描述 Kabuki綜合征合并髖關(guān)節(jié)脫位診斷、治療方式及隨訪預(yù)后共 4 篇文獻(xiàn) 15 例患者［7，27～29］。

目前國內(nèi)關(guān)于Kabuki綜合征患者髖關(guān)節(jié)脫位只有零星病例報(bào)告，經(jīng)過查詢文獻(xiàn)包括本病例共13例，包括明確髖關(guān)節(jié)脫位及部分髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良患者，Kabuki綜合征合并髖關(guān)節(jié)脫位發(fā)病率稍低于國外。可能原因如下：排除部分未經(jīng)基因確診的Kabuki綜合征合并髖關(guān)節(jié)脫位的患者［30］；部分髖關(guān)節(jié)脫位患者中漏診Kabuki綜合征診斷及部分Kabuki綜合征患者中漏診髖關(guān)節(jié)脫位，從而造成我國Kabuki綜合征合并髖關(guān)節(jié)脫位發(fā)病率低于國外。目前國內(nèi)尚無關(guān)于髖關(guān)節(jié)脫位診斷及治療過程較為詳細(xì)的記錄。

關(guān)于Kabuki綜合征合并髖關(guān)節(jié)脫位診治文獻(xiàn)中女性多見（13/15），雙髖常見（6/15），可合并髕骨脫位（2/15）。保守治療，包括Pavlik吊帶治療和/或閉合復(fù)位可成功復(fù)位，但在行走年齡后容易出現(xiàn)再脫位（7/10），新生兒期行Pavlik吊帶治療（2/2），可取得滿意效果，單純切開復(fù)位容易出現(xiàn)再脫位（2/2），相對于Salter骨盆截骨（1/2），Dega骨盆截骨術(shù)/不完全骨盆截骨合并股骨截骨術(shù)（8/9）可獲得更好的效果，少數(shù)術(shù)后合并髖周感染（1/15），術(shù)后有一定概率發(fā)生股骨頭缺血性壞死（3/15）（表1）。

表1 文獻(xiàn)報(bào)告髖關(guān)節(jié)脫位治療的Kabuki綜合征患者一覽表

歌舞伎綜合征（KS）是一種由于基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)異常引起的多器官系統(tǒng)受累的罕見病，主要表現(xiàn)為特殊面容，出生后生長受限，骨骼畸形，皮紋異常等。

KS的臨床診斷是困難的，尤其在出生早期，因?yàn)樵S多臨床特征只有在隨后的幾年才變得明顯。Vaux等［31］通過回顧了16例KS的病例，新生兒先天缺陷確診的平均年齡為出生后8 d，但KS的臨床診斷確診平均年齡為2.5歲。另外，在髖關(guān)節(jié)脫位患者中診斷出KS也是困難的，Lim等［29］通過回顧30例KS的病例，髖關(guān)節(jié)脫位的診斷是平均7.7個(gè)月大時(shí)，但KS確診平均年齡為4.7歲，從髖關(guān)節(jié)脫位診斷到KS診斷的平均時(shí)間間隔為4.0年。

髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良是引起髖關(guān)節(jié)脫位的高危因素，髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良在KS中相對常見，但在新生兒期KS相對少見［31］，這表明KS髖關(guān)節(jié)脫位是由先天性和后天發(fā)育因素的綜合作用。韌帶松弛、肌張力減退造成的髖關(guān)節(jié)過度運(yùn)動及髖臼后壁缺損，可能是引起KS患者髖關(guān)節(jié)不穩(wěn)，導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)脫位的主要原因。KS患者常見全身韌帶松弛、房/室間隔缺損等，似提示KS患者有潛在的結(jié)締組織缺陷，但目前尚無文獻(xiàn)明確證明。肌張力減退在KS患者非常常見，全身肌肉發(fā)育不良可能是KS患者肌張力減退的原因之一。Wada等［28］報(bào)道說，KS的髖臼缺損比特發(fā)性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良的髖臼發(fā)育不良更為嚴(yán)重，情況與神經(jīng)肌肉疾病和唐氏綜合征相似。部分KS患者可在輔助下實(shí)現(xiàn)獨(dú)立的日常生活，并可以存活到成年中后期。未經(jīng)系統(tǒng)治療的髖關(guān)節(jié)會發(fā)展成固定的半脫位、脫位、進(jìn)行性發(fā)育不良伴行走困難和經(jīng)常疼痛的骨關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重影響KS患者的活動能力。Lim等［29］治療歌舞伎綜合征髖關(guān)節(jié)脫位6例患者，其中，2例使用Pavlik背帶治療，1例閉合復(fù)位，2例切開復(fù)位后行骨盆和/或股骨截骨術(shù)，1例切開復(fù)位骨盆截骨術(shù)。隨訪5.8年，髖關(guān)節(jié)脫位的保守治療和手術(shù)治療均取得了良好的效果。Ramachandran等［7］報(bào)道了2名KS兒童3個(gè)髖關(guān)節(jié)脫位，采用了Dega骨盆截骨和/不和股骨截骨術(shù)成功治療。Wada等［28］報(bào)道了5名KS兒童7個(gè)髖關(guān)節(jié)脫位，5個(gè)髖關(guān)節(jié)脫位是在10月齡前診斷出來，采用非手術(shù)治療（閉合復(fù)位）成功復(fù)位和維持。然而，在行走年齡后，這5個(gè)髖關(guān)節(jié)出現(xiàn)半脫位或再脫位。所有7個(gè)髖關(guān)節(jié)脫位在平均3.6歲時(shí)進(jìn)行了切開復(fù)位，股骨和/或骨盆截骨術(shù)。他們報(bào)告說KS髖臼缺損更為嚴(yán)重，故為了提供足夠的后外側(cè)覆蓋，他們采用不完全性髖臼周圍截骨術(shù)（即弧形切口僅涉及外側(cè)皮質(zhì)，不切開髖臼前上部，保留內(nèi)側(cè)皮質(zhì)的完整性，取兩個(gè)楔形植骨，大的在后面，小的在側(cè)面，以提供髖臼足夠的后外側(cè)覆蓋），獲得了成功。另外，荷蘭學(xué)者對18名KS兒童進(jìn)行為期1～2年生長激素替代療法治療后發(fā)現(xiàn)，生長激素可顯著改善關(guān)節(jié)過度活動［32］，雖然確切機(jī)制尚不清楚，但這為KS合并髖關(guān)節(jié)脫位保守及藥物治療提供一個(gè)新的臨床思路。需要額外提出的是，因KS患者容易合并先天性心臟病及免疫缺陷，應(yīng)在手術(shù)計(jì)劃中加以考慮。

KS是一種罕見疾病，但髖關(guān)節(jié)脫位在KS中較為常見。在新生兒髖關(guān)節(jié)篩查中，如發(fā)現(xiàn)過度運(yùn)動的髖關(guān)節(jié)脫位患者時(shí)應(yīng)警惕KS的診斷，早期診斷并采取非手術(shù)治療髖關(guān)節(jié)脫位成功率較高，對保守治療失敗的患者，可采用Dega骨盆截骨和/不和股骨截骨術(shù)治療，如合并較嚴(yán)重的髖臼缺損，為提供足夠的后外側(cè)覆蓋，可采用不完全骨盆截骨和/不和股骨截骨術(shù)。