李宜錚

(內(nèi)蒙古自治區(qū)藥品檢查中心，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010010)

2021年6月1日，新的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》[1]正式實(shí)施，新條例相較于上一版條例，其內(nèi)容改動(dòng)較大。除貫徹習(xí)近平總書(shū)記“四個(gè)最嚴(yán)”的要求外，更是進(jìn)一步將《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》[2]中提出的審評(píng)審批制度改革、鼓勵(lì)醫(yī)療器械創(chuàng)新的內(nèi)容固化在醫(yī)療器械監(jiān)管的最高上位法中。而此次條例的修訂，除了更進(jìn)一步突出企業(yè)主體責(zé)任及監(jiān)管部門的監(jiān)管要求外，還引入了促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的條款(第八條)，體現(xiàn)了法規(guī)修訂的思路由單純的監(jiān)管向監(jiān)管+促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的方向轉(zhuǎn)變。目前與新條例配套的《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》及《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》正在公開(kāi)征求意見(jiàn)，下面就淺談一下在法規(guī)大幅變化的背景下，第Ⅱ類醫(yī)療器械注冊(cè)幾點(diǎn)值得關(guān)注的變化。

1 注冊(cè)技術(shù)審評(píng)時(shí)關(guān)注內(nèi)容的變化

原條例第十一條明確規(guī)定第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)資料中的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)當(dāng)是醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告，與之配套的現(xiàn)行《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》[3]明確提出醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)注冊(cè)檢驗(yàn)所依據(jù)的產(chǎn)品技術(shù)要求進(jìn)行技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)。其目的在于由檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)在對(duì)送檢產(chǎn)品進(jìn)行全項(xiàng)目檢驗(yàn)，并對(duì)檢驗(yàn)方法的適用性、可操作性進(jìn)行評(píng)價(jià)。而新條例第十四條則明確規(guī)定產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告可以是醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人、備案人的自檢報(bào)告，這不僅將出具報(bào)告的主體由單一的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)擴(kuò)大為申請(qǐng)人和醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，同時(shí)更將該內(nèi)容固化在了更高層級(jí)的法規(guī)文件中。其對(duì)于技術(shù)審評(píng)的影響主要在于，現(xiàn)行技術(shù)審評(píng)所依據(jù)的操作文件《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》[4]及各類產(chǎn)品的注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)產(chǎn)品技術(shù)要求的關(guān)注點(diǎn)更多是放在產(chǎn)品的性能指標(biāo)，具體檢驗(yàn)方法是否適用于申報(bào)產(chǎn)品，則由檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)核實(shí)。通常檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)未在產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)中提出檢驗(yàn)方法不適用或者需要進(jìn)一步對(duì)產(chǎn)品適用的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行補(bǔ)充，則認(rèn)為其檢驗(yàn)方法適用、可操作。但新條例認(rèn)可檢驗(yàn)報(bào)告完全由申報(bào)人自檢，無(wú)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)其進(jìn)行預(yù)評(píng)價(jià)，對(duì)檢驗(yàn)方法的評(píng)價(jià)工作則完全由技術(shù)審評(píng)人員承擔(dān)，這對(duì)審評(píng)人員提出了更高要求，若技術(shù)審評(píng)人員沒(méi)有檢驗(yàn)或者測(cè)試工作的背景，則很難在審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其中存在的問(wèn)題。如是否對(duì)需要檢驗(yàn)浸提液化學(xué)指標(biāo)的產(chǎn)品浸提液制備方法進(jìn)行明確，同時(shí)該方法是否能夠較為準(zhǔn)確的表征產(chǎn)品內(nèi)表面可洗脫物質(zhì)的量；若該產(chǎn)品密度較低，浸提液選質(zhì)量比體積進(jìn)行浸提是否合適等。

應(yīng)對(duì)上述挑戰(zhàn)的方法可以有以下幾點(diǎn)：①在配套新條例的醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求規(guī)范文件中明確企業(yè)需要提交檢驗(yàn)方法的研究資料，尤其是該方法未載于任何國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中，則應(yīng)更進(jìn)一步對(duì)該方法的適用性、可操作性甚至是精密度進(jìn)行研究，并提供研究資料。②優(yōu)化審評(píng)流程，合理配置審評(píng)員隊(duì)伍，將具有檢驗(yàn)測(cè)試經(jīng)驗(yàn)的人員納入審評(píng)員隊(duì)伍。

2 說(shuō)明書(shū)內(nèi)容變更的變化

醫(yī)療器械產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)在現(xiàn)行規(guī)范性文件中不作為醫(yī)療器械注冊(cè)證附件，即若對(duì)其內(nèi)容進(jìn)行變更時(shí)，不需要按照許可事項(xiàng)變更的要求進(jìn)行，但相對(duì)的，體外診斷試劑的說(shuō)明書(shū)則作為注冊(cè)證的附件之一。因說(shuō)明書(shū)中所載的產(chǎn)品使用期限、包裝形式、使用方法，均屬于在注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中需要進(jìn)行著重研究并提交研究資料的內(nèi)容，若要對(duì)其進(jìn)行變更，則需要提交對(duì)應(yīng)的研究資料。目前，對(duì)于說(shuō)明書(shū)變更的操作指導(dǎo)文件僅有《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊(cè)證補(bǔ)辦程序等5個(gè)相關(guān)工作程序的通告》(2015年第91號(hào))[5]中的說(shuō)明書(shū)更改告知程序，且范圍僅包含進(jìn)口第二、三類器械及國(guó)產(chǎn)第三類器械，對(duì)于量最大的國(guó)產(chǎn)第二類醫(yī)療器械則沒(méi)有明確規(guī)定。各省對(duì)此事項(xiàng)的尺度把握不一致，部分省參照制定了說(shuō)明書(shū)更改告知程序，部分省則要求對(duì)說(shuō)明書(shū)中內(nèi)容變更按照許可事項(xiàng)變更要求處理。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)地位的界定不清對(duì)產(chǎn)品上市后進(jìn)行監(jiān)管也會(huì)造成不利影響，如生產(chǎn)企業(yè)私自更改注冊(cè)申報(bào)時(shí)說(shuō)明書(shū)中載明的使用期限，因說(shuō)明書(shū)非注冊(cè)證附件，現(xiàn)場(chǎng)申報(bào)人員也無(wú)法獲得產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料，故無(wú)法對(duì)該違法行為進(jìn)行查證。

2021年3月26日發(fā)布的《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法(修訂草案征求意見(jiàn)稿)》中首次在其第二十九條中將說(shuō)明書(shū)概要明確作為產(chǎn)品注冊(cè)證附件，并對(duì)其內(nèi)容提出了相應(yīng)要求。若該項(xiàng)目能在最終發(fā)布的文件中得到保留，則加強(qiáng)了后續(xù)技術(shù)審評(píng)的可操作性，有利于對(duì)醫(yī)療器械安全、有效及質(zhì)量可控的把握。

3 現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容的變化

新條例中相對(duì)老條例最大的變化即全面落實(shí)醫(yī)療器械注冊(cè)人制度。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是將原來(lái)產(chǎn)品研發(fā)與生產(chǎn)捆綁的模式變更為注冊(cè)人對(duì)醫(yī)療器械全生命周期質(zhì)量負(fù)責(zé)，生產(chǎn)與研發(fā)解綁的模式。注冊(cè)人制度的全面實(shí)施對(duì)注冊(cè)質(zhì)量管理體系現(xiàn)場(chǎng)核查的方式有著重大影響?，F(xiàn)行注冊(cè)制度下，企業(yè)無(wú)法出具注冊(cè)時(shí)需要提交的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告，即企業(yè)不必須具有申報(bào)產(chǎn)品的全檢能力，但若依照醫(yī)療器械注冊(cè)人制度，注冊(cè)人提交自檢報(bào)告，則要求注冊(cè)具備聲明自檢項(xiàng)目的檢驗(yàn)?zāi)芰?。進(jìn)行注冊(cè)前檢驗(yàn)的樣品，尤其對(duì)于無(wú)須進(jìn)行由試制小樣向規(guī)?；a(chǎn)樣品轉(zhuǎn)化的醫(yī)用電氣設(shè)備，其可由注冊(cè)人進(jìn)行檢驗(yàn)，也可由受托生產(chǎn)方進(jìn)行檢驗(yàn)。在進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查前，需明確該產(chǎn)品的具體生產(chǎn)者，對(duì)其自檢能力進(jìn)行核查。核查中需關(guān)注是否具有檢驗(yàn)所需的硬件設(shè)備外，更需按照《醫(yī)療器械注冊(cè)自檢工作規(guī)定(征求意見(jiàn)稿)》所述內(nèi)容，進(jìn)一步關(guān)注是否具有檢驗(yàn)的實(shí)際操作能力。而對(duì)于檢驗(yàn)設(shè)備，其一般屬于計(jì)量器具的，應(yīng)按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[6]的要求對(duì)其進(jìn)行檢定或者校準(zhǔn)。需要注意的是，規(guī)范中對(duì)計(jì)量器具檢定、校準(zhǔn)有效期的描述并不準(zhǔn)確，檢定證書(shū)具有有效期，但校準(zhǔn)證書(shū)并無(wú)有效期，僅有建議下次校準(zhǔn)日期。相比起對(duì)下次校準(zhǔn)日期的關(guān)注，更需要關(guān)注檢驗(yàn)設(shè)備的校準(zhǔn)點(diǎn)，如進(jìn)行電介質(zhì)強(qiáng)度測(cè)試的耐壓測(cè)試儀，校準(zhǔn)時(shí)應(yīng)對(duì)常用的電壓輸出進(jìn)行校準(zhǔn)，如交流4 000V、1 500V及直流500V，并對(duì)計(jì)時(shí)器在1min點(diǎn)的值進(jìn)行校準(zhǔn)；接地阻抗測(cè)試儀則需關(guān)注是否在電流輸出25A這一點(diǎn)進(jìn)行校準(zhǔn)，計(jì)時(shí)器校準(zhǔn)點(diǎn)是否在5s-10s間。

筆者對(duì)新法規(guī)體系下第二類醫(yī)療器械注冊(cè)幾點(diǎn)值得關(guān)注的變化進(jìn)行了梳理和討論，希望能指導(dǎo)企業(yè)建立完善的檢驗(yàn)?zāi)芰?，同時(shí)作為醫(yī)療器械監(jiān)管人員在進(jìn)行注冊(cè)審評(píng)及現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)的參考。