高潔

摘要：研發(fā)階段的質(zhì)量管理近年來愈來愈被國家以及制藥企業(yè)所關(guān)注，本文從GMP基本管理思路引申研發(fā)質(zhì)量管理，闡述質(zhì)量管理的基本原則，風(fēng)險管理的基本思路以及方法，并從人機料法環(huán)幾個方面分別闡述了研發(fā)分階段質(zhì)量管理的要點。

關(guān)鍵詞：研發(fā)質(zhì)量管理;分階段質(zhì)量管理;風(fēng)險管理

【中圖分類號】G644.5 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2107-2306（2021）14-02

制藥企業(yè)如果想做大做強，其核心競爭力是藥品研發(fā)，隨著我國制藥行業(yè)的發(fā)展，近年來各大藥企紛紛增加藥品研發(fā)投入，國內(nèi)新藥研發(fā)發(fā)展迅速;另一方面國家藥監(jiān)局對于藥品研發(fā)階段的質(zhì)量管理也愈來愈關(guān)注，2015年針對數(shù)據(jù)完整性的722風(fēng)暴，就是要對研發(fā)階段的弄虛作假進行嚴(yán)懲，之后有80%的品種主動撤回，對整個行業(yè)進行了一次洗禮;2016年藥品注冊現(xiàn)場檢查，依舊主要關(guān)注數(shù)據(jù)完整性問題;2017年藥品注冊現(xiàn)場檢查，數(shù)據(jù)完整性問題已經(jīng)不再突出，研發(fā)質(zhì)量管理問題成為重點[1];2018年藥品注冊現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的主要問題中與2017年類似，數(shù)據(jù)無法溯源、申報資料不真實等問題不再是主要問題，主要問題包括批量放大研究、驗證方面存在不足，對驗證過程中產(chǎn)生的偏差或OOS調(diào)查不充分，工藝驗證不充分，清潔驗證不科學(xué)等問題[2]。從以上趨勢可以看出，藥品研發(fā)質(zhì)量管理重點已經(jīng)從數(shù)據(jù)完整性逐漸過渡到質(zhì)量管理體系的建立與完善。GMP自從1998年發(fā)布第一版，在我國已經(jīng)有20多年的發(fā)展歷史，相對已經(jīng)比較成熟，但是藥品研發(fā)階段的質(zhì)量體系目前不論從國家法規(guī)還是企業(yè)實踐都相對薄弱，本文從GMP基本質(zhì)量管理思路引申研發(fā)質(zhì)量管理，系統(tǒng)闡述研發(fā)分階段質(zhì)量管理的重點要求。

1.GMP質(zhì)量管理與風(fēng)險管理

根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO9000的定義，“質(zhì)量”為一組固有特性滿足要求的程度[3]。對于藥品這種特殊的商品來說，一組固有特性一般指藥品的安全、有效、質(zhì)量可控等特性，滿足要求指滿足客戶的要求，在這里客戶既包括患者也包括使用藥品的醫(yī)院等，例如大輸液產(chǎn)品需滿足醫(yī)院配液中心的配置使用需求也屬于藥品質(zhì)量控制范疇。

藥品質(zhì)量管理的發(fā)展經(jīng)歷了三個階段：第一階段為在上世紀(jì)60年代之前，業(yè)內(nèi)認為質(zhì)量源于檢驗，因此當(dāng)時各大藥企對于藥品質(zhì)量的把控主要通過實驗室對于產(chǎn)品的檢驗結(jié)果進行判定，即使當(dāng)時在全世界最領(lǐng)先的美國FDA官員也忙于到各個藥企進行抽樣，帶回藥監(jiān)局進行檢驗;但是從以下實驗可以看出，依靠產(chǎn)品檢驗結(jié)果并不能完全體現(xiàn)產(chǎn)品真實的質(zhì)量情況：

美國USP注射劑無菌測試結(jié)果：

當(dāng)真實的不合格率為1%時，也就是批量60000支中有600支產(chǎn)品不合格，取樣檢驗20支產(chǎn)品，能夠檢到不合格產(chǎn)品的概率只有18.2%，而如果600支不合格的產(chǎn)品流入市場使用在病患身上，那后果是十分嚴(yán)重的。由此可見，依靠檢驗進行質(zhì)量控制是不可信的。

1961年，“反應(yīng)?！笔录陌l(fā)生在制藥界引起強烈震動，促使了GMP的誕生。1963年，美國FDA頒布了世界上第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）。從此藥品質(zhì)量管理進入到第二階段：“質(zhì)量源于過程控制”，此階段的基本理念為：任何藥品質(zhì)量的形成是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的。

進入新的世紀(jì)，藥品質(zhì)量管理進入第三階段即“質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）”QbD（ICHQ8R1）質(zhì)量源于設(shè)計強調(diào)在研發(fā)設(shè)計階段基于科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理建，充分考慮對于產(chǎn)品和工藝的控制，將風(fēng)險盡早進行識別和控制，避免后期風(fēng)險的產(chǎn)生。 研發(fā)階段的質(zhì)量管理也日益凸顯，目前對于研發(fā)的質(zhì)量管理法規(guī)在國內(nèi)主要有以下法規(guī)：

《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》

《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》

《臨床試驗用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

《藥品注冊管理辦法》

《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》

《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》

《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價》

《藥品檢查管理辦法》

在《藥品注冊管理辦法》第15條，89條以及167條;《藥品檢查管理辦法》第46條;《臨床試驗用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第4條;《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》第2條等法規(guī)條款均提出企業(yè)需建立完善的藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系，保證研發(fā)質(zhì)量。那么如何建立研發(fā)質(zhì)量管理體系。在ICH Q9《質(zhì)量風(fēng)險管理》中強調(diào)在產(chǎn)品開發(fā)以及生產(chǎn)過程中均要基于風(fēng)險進行質(zhì)量管理，見下圖：

從ICH的規(guī)定可以看出，建立質(zhì)量管理體系需基于質(zhì)量風(fēng)險管理，而在ICH Q9中對于質(zhì)量風(fēng)險管理，提出使用基本的風(fēng)險管理工具進行風(fēng)險評估，風(fēng)險控制以及風(fēng)險審閱，而在整體的風(fēng)險管理管理過程中強調(diào)風(fēng)險溝通的重要性：

那對于具體工作而言，如何進行風(fēng)險管理，在此介紹幾種常用的工具：當(dāng)需要對風(fēng)險進行分級，量化或半量化評估時，可以使用：“失敗模式和影響分析（FMEA）、危害分析與關(guān)鍵控制點”等工具，若不需要對于風(fēng)險進行分級，非量化的評估時，可以使用：流程圖、檢查表、魚骨圖，故障樹等工具：

1、失敗模式和影響分析（FMEA）

在人們在工作生活中，我們經(jīng)常會遇到這種情況： 一個簡單的細節(jié)事先沒有想到，而導(dǎo)致事情最終失敗，后悔不已;或做一個復(fù)雜的項目時，有很多事情要做，沒有很好的排列優(yōu)先順序，導(dǎo)致事倍功半。如果我們可以提前識別風(fēng)險進行把控，將避免以上問題的發(fā)生，而“失敗模式和影響分析”工具就起到這個作用，使用此工具可以使你確定某一過程或系統(tǒng)的變化過程中： 哪里會出錯; 這些錯會有哪些影響; 這些影響是否重要以及采取哪些行動來保證不會出錯。下面舉例一個“失敗模式和影響分析”的表單：

“失敗模式和影響分析”大部分情況下用于識別工藝和系統(tǒng)過程中哪些步驟會失敗，失敗的原因有哪些，通過事先識別風(fēng)險并將相關(guān)風(fēng)險進行量化，根據(jù)風(fēng)險量化級別制定相應(yīng)的風(fēng)險防控措施，從而預(yù)先制定措施控制風(fēng)險。

2、檢查表

檢查表是以固定表單的方式列出系統(tǒng)內(nèi)可能發(fā)生的危害，因為檢查表中涵蓋已有的經(jīng)驗知識，可以幫助工作人員避免風(fēng)險識別的遺漏，得到規(guī)避風(fēng)險的意見。例如：《藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點及判定原則》節(jié)選，其實就是一份檢查表，在此表單中列出核查的要點，既可以作為企業(yè)質(zhì)量管理工作的標(biāo)準(zhǔn)又作為核查人員進行核查的標(biāo)準(zhǔn)：

檢查表廣泛用于質(zhì)量審計，產(chǎn)品放行，試制生產(chǎn)之前的風(fēng)險評估，通過表單的形式將需要考慮的因素列成標(biāo)準(zhǔn)條款表單，避免不同人員考慮不周或標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。

3、魚骨圖（又稱因果圖，石川圖）

魚骨圖廣泛用于偏差調(diào)查等糾因過程中，一般會從人機料法環(huán)等方面尋找所有可能的因素，通過對于所有因素的分析最終找到根本原因，使用魚骨圖的工具可以幫助分析人員更加系統(tǒng)和全面的分析和尋找問題，例如下面舉例：

通過以上介紹，風(fēng)險管理要點為：1、風(fēng)險評估報告往往可以是幾種工具的聯(lián)合使用;2、風(fēng)險管理的意義在于損失前的預(yù)防勝于損失后的補償，也就是我們說的：“預(yù)則立，不預(yù)則廢”;3、風(fēng)險管理程序的投入水平、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)，也就是我們說的：“好鋼用在刀刃上”。同時在這里需要要強調(diào)的一點是：不能以經(jīng)過風(fēng)險評估而作為不符合法規(guī)要求的理由。

2.研發(fā)質(zhì)量管理

以上為風(fēng)險管理的介紹，質(zhì)量體系要基于風(fēng)險進行建立，那么對于研發(fā)質(zhì)量體系，同理也依據(jù)此基本思路進行搭建，在質(zhì)量管理過程中，總體思路為：首先調(diào)研相關(guān)法規(guī)要求，在合規(guī)的基礎(chǔ)上，具體做法可以通過風(fēng)險級別決定，那么對于研發(fā)的質(zhì)量管理總體原則為：研發(fā)的不同階段應(yīng)該遵守不同的質(zhì)量要求，越往后要求越高，GMP覆蓋范圍越多，在整個過程中要防止過度與不足，過度會束縛研發(fā)效率，不足會出現(xiàn)質(zhì)量管理失控與數(shù)據(jù)不可靠。而基于數(shù)據(jù)完整性要求研發(fā)與商業(yè)化生產(chǎn)質(zhì)量管理要求的相同點包括：設(shè)備以及儀器的的校正與維護（不包括IQ，OQ，PQ，驗證視情況而定）;分析實驗室管理，例如分析方法驗證，穩(wěn)定性研究，試劑，標(biāo)準(zhǔn)品管理;執(zhí)行sop要求以及文件發(fā)放要求等。下面從GMP質(zhì)量管理人、機、料、法、環(huán)的基本原則引申研發(fā)質(zhì)量管理的具體做法進行闡述：

2.1人

人員是最重要的因素，也是影響質(zhì)量的最重要因素，據(jù)統(tǒng)計85%以上的錯誤都是由于人的因素造成的。對于無菌藥品的生產(chǎn)，一個人平均每分鐘傳播20，000個微生物，8小時傳播100億個微生物，因此人是最大的污染源。

一般來說在藥品研發(fā)階段對于人員的管理建議按照以下分階段管理原則進行：

1、藥學(xué)研究階段：研發(fā)人員具備藥學(xué)知識與研發(fā)經(jīng)驗，真實從事過研制工作;關(guān)鍵操作需要經(jīng)過培訓(xùn);項目負責(zé)人與質(zhì)量人員不得兼任。

2、臨床研究階段：生產(chǎn)與質(zhì)量相關(guān)人員具有相應(yīng)的資質(zhì)并培訓(xùn)合格;生產(chǎn)和質(zhì)量管理的負責(zé)人員不得互相兼任。

3、商業(yè)化生產(chǎn)階段：藥品生產(chǎn)管理的職能部門的設(shè)置與職責(zé)明確;關(guān)鍵管理人員的資質(zhì)和職責(zé)明確;人員培訓(xùn)管理，人員衛(wèi)生管理等遵守GMP要求。

人員管理中，明確職責(zé)是質(zhì)量管理的關(guān)鍵（包括每一位研發(fā)人員和分析人員，交叉的職責(zé)要明確分工）。

2.2 機：

“機”包括廠房和設(shè)備，廠房和設(shè)備是硬件，硬件是實施藥品研發(fā)和生產(chǎn)的平臺和基礎(chǔ)。

對于廠房設(shè)施在藥品研發(fā)階段建議按照以下要點進行分階段管理：

1、藥學(xué)研究階段：研發(fā)相關(guān)的設(shè)備儀表需校驗;影響數(shù)據(jù)真實準(zhǔn)確的設(shè)備需驗證，例如分析實驗室的檢測設(shè)備;需進行清潔確認，無需清潔驗證。

2、臨床研究階段：廠房，設(shè)施，設(shè)備，防蟲等硬件方面的要求與商業(yè)化GMP要求一致。

2.3 物料管理

對于物料在藥品研發(fā)階段建議按照以下要點進行分階段管理：

1、藥學(xué)研究：原輔包須有合法來源，確保使用前物料合格，申報批使用的原輔包有檢驗報告書;委托檢驗需有委托證明材料，建議簽署具有數(shù)據(jù)完整性要求的質(zhì)量協(xié)議，檢驗報告為加蓋公章的原件;選取可以長期合作，符合要求的物料供應(yīng)商，進行初步的審計。

2、臨床研究：原輔包有供應(yīng)商檔案與供應(yīng)商管理，原輔包接收后的管理類似GMP要求。

2.4 法

企業(yè)的法包括外部法和內(nèi)部法兩種。外部法：如《藥品管理法》、《臨床試驗用藥GMP指南》、《數(shù)據(jù)管理規(guī)定》;內(nèi)部的法主要是形成文件的各種規(guī)章制度，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等。因此內(nèi)部的法主要是以文件的形式存在，文件使企業(yè)管理由人制過渡到法制，由經(jīng)驗管理過度到標(biāo)準(zhǔn)化管理。

那么在研發(fā)階段，可以將可固化的流程生成sop并培訓(xùn);中試階段以及之后，產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的流程生成初步的sop并審批，例如需要有初步的工藝規(guī)程。

對于法在藥品研發(fā)階段建議按照以下要點進行分階段管理：

1、探索性研究階段：重效率，保證試驗記錄真實，準(zhǔn)確，可追溯即可，例如偏差變更真實記錄即可;物料管理盡可能使用商業(yè)化生產(chǎn)批準(zhǔn)的供應(yīng)商，但不需物料放行;可以固化的流程生成sop并執(zhí)行到位。

2、中試批到IND：物料來源，實驗記錄與報告須一致;sop（分析方法，試驗操作，物料方法和標(biāo)準(zhǔn)，工藝規(guī)程與中試批記錄）開始建立;設(shè)備，方法學(xué)驗證，變更，偏差適當(dāng)控制。

3、臨床研究：建立有效的質(zhì)量管理體系及完整的文件系統(tǒng);引入正式的變更，偏差管理，供應(yīng)商管理等。

2.5 環(huán)

這里所講的環(huán)是指藥品研發(fā)以及生產(chǎn)所處的整個環(huán)境。

在藥品研發(fā)前期主要需要考慮環(huán)境是否對研發(fā)產(chǎn)生影響，基于風(fēng)險對環(huán)境進行控制即可。至臨床樣品生產(chǎn)階段對于環(huán)境的要求類似于GMP要求。

3.總結(jié)

綜上所述，研發(fā)質(zhì)量管理雖然與GMP有較大差別，但是基本理念和原則是相同的，可以概括為：事先可控，事后追溯。只有建立一個完善的研發(fā)質(zhì)量體系作為支撐，才能為研發(fā)的項目保駕護航，保質(zhì)保量！

參考文獻：

[1]汪六英. 藥品研發(fā)質(zhì)量體系數(shù)據(jù)完整性的現(xiàn)狀及應(yīng)對措施 廣州化工，2019，2：162

[2]核查中心2018年度藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告