姜 媛 陳文琦 徐雨婷 潘 敏 張曉榮 戴 潔△

（1南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）皮膚科，南京 210006；2 南京市職業(yè)病防治院，南京 210009）

帶狀皰疹由水痘-帶狀皰疹病毒感染引起，其典型的臨床表現(xiàn)為神經(jīng)病理性疼痛且沿神經(jīng)單側(cè)帶狀分布的簇集性紅斑水皰。而該病最常見的并發(fā)癥就是帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia,PHN)[1]。PHN是在帶狀皰疹皮損好轉(zhuǎn)消退1個(gè)月后仍有疼痛，其發(fā)病率隨著年齡的增加而增加。在中國(guó)人群中，有29.8%的帶狀皰疹病人可能會(huì)出現(xiàn)帶狀皰疹后神經(jīng)痛[2]，國(guó)外有研究報(bào)道帶狀皰疹發(fā)生PHN的平均概率為10%～20%[3]。PHN不僅會(huì)使病人遭受巨大的痛苦，生活質(zhì)量下降，且需要更多的社會(huì)關(guān)懷[3]。

目前，針對(duì)該病指南推薦對(duì)病人采用分級(jí)治療，一線藥物為鈣離子通道阻滯劑（加巴噴丁和普瑞巴林）、三環(huán)類抗抑郁藥（去甲替林、阿米替林或去西帕明）、局部利多卡因貼劑[4]。長(zhǎng)期系統(tǒng)用藥會(huì)帶來一系列不良反應(yīng)，例如鈣通道阻滯劑會(huì)引起嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、出血性胰腺炎、外周水腫等不良反應(yīng)；三環(huán)類抗抑郁藥可導(dǎo)致抗膽堿能、心血管事件等不良反應(yīng)[5]。5%利多卡因凝膠貼膏是一種新型的局部治療藥物，也是治療PHN的一線選擇[6]，特別適合用于老年P(guān)HN病人群體。其可能的藥理機(jī)制是：利多卡因通過阻斷電壓門控鈉通道產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，而鈉通道被阻塞后會(huì)導(dǎo)致異位放電減少，進(jìn)而抑制外周敏化[7]。另外，利多卡因可抑制損傷神經(jīng)纖維的異位放電、抑制交感神經(jīng)活動(dòng)、抑制脊髓C纖維的活性，進(jìn)而預(yù)防中樞敏化[8]。普瑞巴林是通過拮抗結(jié)合到電壓依賴性鈣通道的α2-δ亞基上，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、谷氨酸和P物質(zhì)的釋放而發(fā)揮抑制中樞敏化作用[9]。兩者聯(lián)合治療可同時(shí)有效減輕PHN的外周和中樞敏化，減少系統(tǒng)用藥使用量及不良反應(yīng)。劉奎玲等[10]報(bào)道5%利多卡因凝膠聯(lián)合加巴噴丁治療PHN，該文獻(xiàn)中采用視覺模擬評(píng)分法 (visual analogue scale, VAS) 評(píng)分評(píng)估PHN。本研究采用5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林治療PHN，且采用了專家共識(shí)[11]推薦使用的PHN評(píng)估工具M(jìn)cGill 疼痛問卷簡(jiǎn)表 (Shortform McGill pain questionnaire, SF-MPQ)，該評(píng)估方法具有良好的信度和效度，主要用于評(píng)估 PHN 治療后疼痛程度的變化或疼痛性質(zhì)，可對(duì)疼痛進(jìn)行多維度的測(cè)量[12]。

方 法

1.一般資料

本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(KY20181102-02)，選擇2019年1月至2021年3月我科門診符合納入標(biāo)準(zhǔn)的PHN病人104例，按治療方案分為聯(lián)合治療組（5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林）和對(duì)照組（單用普瑞巴林），聯(lián)合治療組54人，其中男性22人，女性32人，年齡51～87歲，平均年齡(64.5±9.4) 歲。對(duì)照組50人，其中男性15人，女性35人，年齡54～84歲，平均年齡 (65.0±8.3) 歲，兩組病人一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。治療前所有病人均簽署知情同意書。

表1 兩組病人一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PHN診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，在皮損消退后仍疼痛＞ 1個(gè)月；②數(shù)字評(píng)分法 (numerical rating scal, NRS) 評(píng)分＞ 4；③年齡＞ 50歲且能接受正常隨訪，所有病人均觀察8周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往病史對(duì)利多卡因或酰胺類過敏；②PHN部位仍有皰疹或皮炎；③已采用神經(jīng)阻滯或神經(jīng)外科干預(yù)來控制疼痛；④具有以下疾病：患有其他嚴(yán)重疼痛疾病、有肝腎疾病、正在使用免疫抑制劑、HIV病人或癌癥病人。

2. 治療方法

聯(lián)合治療組采用5%利多卡因凝膠貼膏（北京泰德制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180007）聯(lián)合普瑞巴林膠囊（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20100102）治療，5%利多卡因凝膠貼膏用法如下：貼膏剪塊，貼于疼痛最劇烈部位（單次同時(shí)最多使用3貼），24 h內(nèi)累計(jì)貼敷時(shí)間不超過12 h，共貼4周。普瑞巴林膠囊（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100102）用法如下：在治療的第1周每日150 mg，治療的第2周每日300 mg，每日2次，口服。治療期間，疼痛好轉(zhuǎn)且NRS評(píng)分＜ 3，以此劑量維持。如疼痛不緩解且NRS評(píng)分＞ 4，逐漸增加劑量，直至增加到最大劑量每日600 mg。在加量過程中，若病人疼痛緩解可耐受，則采用此劑量維持。根據(jù)病人疼痛緩解及耐受情況調(diào)整普瑞巴林使用劑量。

對(duì)照組只單純采用普瑞巴林治療，使用方法同上。兩組病人在治療前、治療后4周、8周均做肝腎功能和血常規(guī)檢查，結(jié)果均正常。

在治療觀察期間，可臨時(shí)加用氨酚曲馬多用于疼痛緩解不佳的病人，使用1周，如果不能緩解，將被剔除本研究，建議病人到疼痛科進(jìn)行神經(jīng)介入或其他治療。

3. 臨床評(píng)估和療效觀察

分別于治療前、1周、2周、3周、4周、8周評(píng)估病人NRS評(píng)分和皮膚病生活質(zhì)量評(píng)分 (dermatology life quality index, DLQI)，于治療前、8周采用McGill疼痛問卷簡(jiǎn)表 (Short-form McGill pain question-naire, SF-MPQ)[12]進(jìn)行評(píng)估。NRS評(píng)分評(píng)估病人疼痛程度：無痛：0分，輕度疼痛：1～3分，中度疼痛：4～6分，重度疼痛：7～9，劇烈疼痛：10分，病人通過選擇一個(gè)數(shù)字來描述當(dāng)前的疼痛程度[13]。DLQI評(píng)分[14]包括癥狀、社交體育、日常生活、工作學(xué)習(xí)、個(gè)人生活、治療感受等6個(gè)維度10個(gè)條目，采用Linkert 4級(jí)評(píng)分法，每個(gè)條目0分、1分、2分、3分，分別表示無、少許、嚴(yán)重、非常嚴(yán)重，該評(píng)分值越高說明該病人的疾病對(duì)生活質(zhì)量影響越高，生活質(zhì)量越差。SF-MPQ 評(píng)分[15]是由MPO簡(jiǎn)化而來，包括由11個(gè)詞或項(xiàng)的感覺分量表和4個(gè)詞或項(xiàng)的情感分量表組成PPI、當(dāng)前疼痛強(qiáng)度 (present pain intensity, PRI) 和視覺模擬評(píng)分法 (visual analogue scale, VAS) 評(píng)分，PRI在強(qiáng)度表上分為0（無）、1（輕度）、2（中度）、3（重度）。當(dāng)前疼痛強(qiáng)度的評(píng)分范圍為0～5，VAS評(píng)分范圍為0～10（0為無痛，10為劇痛），總得分是三者之和。

安全性評(píng)價(jià)包括實(shí)驗(yàn)室檢查（肝腎功能，血常規(guī)）、生命體征、藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用graphpad prism 8.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示。組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析。計(jì)數(shù)資料使用X2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α = 0.05，P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于臨時(shí)加用氨酚曲馬多或被剔除的病人，均采用意向性分析方法分析數(shù)據(jù)。

結(jié) 果

1. 兩組病人NRS評(píng)分比較

兩組病人NRS評(píng)分比較發(fā)現(xiàn)，基線水平兩者評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞ 0.05)，在1～8周聯(lián)合治療組評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P＜ 0.05)，兩組病人組內(nèi)不同隨訪時(shí)間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05，見表2）。

表2 兩組病人NRS評(píng)分比較

2. 兩組病人DLQI評(píng)分比較

兩組病人DLQI評(píng)分比較發(fā)現(xiàn)，治療前1周及治療后1周兩組病人相差不大(P＞ 0.05)，＞ 1周后兩組病人DLQI評(píng)分聯(lián)合治療組評(píng)分低于對(duì)照組(P＞ 0.05)，兩組病人組內(nèi)不同隨訪時(shí)間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05，見表3）。

表3 兩組病人DLQI評(píng)分比較

3.兩組病人SF-MPQ評(píng)分比較

聯(lián)合治療組SF-MPQ、PPI和VAS評(píng)分及感覺情感評(píng)分在隨訪終點(diǎn)8周與基線差值絕對(duì)值均大于對(duì)照組，隨訪終點(diǎn)8周與基線的差值比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05，見表4）。

表4 兩組病人簡(jiǎn)化McGill 疼痛評(píng)分比較

4.兩組病人普瑞巴林使用量比較

聯(lián)合治療組在3～8周普瑞巴林使用量明顯少于對(duì)照組（P＜ 0.05，見表5）。

表5 兩組病人普瑞巴林使用量情況(mg/d,±SD)

表5 兩組病人普瑞巴林使用量情況(mg/d,±SD)

*P ＜ 0.05，與治療前相比

組別1周2周3周4周8周對(duì)照組(n = 50)141.2±24.9277.9±63.7*421.9±63.7*476.5±137.6*204.4±173.7*聯(lián)合治療組(n = 54)138.8±27.5277.5±49.3*371.3±92.6*285.0±115.7*97.5±88.1*t 0.30.02,14.62.4 P 0.7820.9810.040＜ 0.00010.021

5.安全性評(píng)價(jià)

聯(lián)合治療組病人在5%利多卡因凝膠貼膏貼處出現(xiàn)皮膚刺激1例(1.8%)和紅斑癥狀2例(3.7%)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為5.5%。上述不良反應(yīng)均為輕度且均在去除貼膏后緩解；出現(xiàn)頭暈、嗜睡癥狀3例(5.56%)。對(duì)照組出現(xiàn)頭暈、嗜睡癥狀7例(14%)、嘔吐2例(4%)、便秘癥狀1例(2%)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為20%。對(duì)兩組病人使用普瑞巴林不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05，見表6）。使用5%利多卡因凝膠貼膏上述不良反應(yīng)均為輕微不良反應(yīng)，未發(fā)生其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，未經(jīng)特殊處理自行緩解。

表6 兩組病人系統(tǒng)用藥不良反應(yīng)情況

整個(gè)觀察過程中尚未發(fā)現(xiàn)使用5%利多卡因凝膠貼膏治療對(duì)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)或生命體征有影響，兩組病人肝腎功能血常規(guī)檢測(cè)未見異常。

6. 對(duì)臨時(shí)加用氨酚曲馬多或剔除病人分析

對(duì)臨時(shí)加用氨酚曲馬多或剔除病人，所有數(shù)據(jù)均采用意向性分析方法分析，對(duì)不能緩解的病人將被剔除出本研究，剔除者年齡＞ 75歲，且有基礎(chǔ)疾病，初診時(shí)NRS評(píng)分＞ 7，經(jīng)過敏感性分析發(fā)現(xiàn)與主要分析結(jié)果相一致，說明以上分析結(jié)論穩(wěn)健。

討 論

帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (PHN) 是由帶狀皰疹引起的神經(jīng)病理性疼痛，是一種持續(xù)的疼痛狀態(tài)，通常表現(xiàn)為持續(xù)數(shù)月或數(shù)年的深度疼痛或灼痛、陣發(fā)性刺痛、痛覺過敏（疼痛刺激比預(yù)期更痛）、異位性疼痛[16]。該疼痛會(huì)產(chǎn)生生理、社會(huì)和心理負(fù)擔(dān)，疼痛經(jīng)常會(huì)干擾睡眠和認(rèn)知。由于疼痛難忍，甚至有些病人會(huì)與社會(huì)脫節(jié)，產(chǎn)生抑郁和焦慮情緒[17]。

PHN發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能是由中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂引起。在帶狀皰疹病毒復(fù)蘇后，會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)發(fā)生炎癥反應(yīng)和受損。外周神經(jīng)損傷后引起炎癥介質(zhì)釋放（包括花生四烯酸、脂質(zhì)代謝物、緩激肽等），進(jìn)而激活鈉通道，導(dǎo)致神經(jīng)興奮性增加。另外，外周神經(jīng)損傷時(shí)背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG) 神經(jīng)元鈉通道也發(fā)生改變，參與痛覺過敏，導(dǎo)致外周敏化。外周敏化可導(dǎo)致神經(jīng)末端釋放炎癥介質(zhì)增加進(jìn)而導(dǎo)致脊髓節(jié)段及脊髓上的中樞敏化。而在痛覺敏化中Na+通道可同時(shí)作用于中樞和外周，具體機(jī)制如下：電壓門控鈉離子通道表達(dá)上調(diào)有關(guān)，導(dǎo)致對(duì)刺激感受的敏感性增強(qiáng)（包括閾值降低和鈉離子過度流入）從而導(dǎo)致外周敏化；神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的改變發(fā)生于脊髓及脊髓以上水平，從而導(dǎo)致電壓門控鈉離子通道鈣離子通道失調(diào)，以上病理和生理改變導(dǎo)致了中樞敏化[7,18]。

對(duì)于治療PHN的一線治療藥物有鈣離子通道調(diào)節(jié)劑（加巴噴丁和普瑞巴林）、三環(huán)類抗抑郁藥（阿米替林）和5%利多卡因貼劑[4]。通常系統(tǒng)治療病人可出現(xiàn)頭暈、嗜睡、惡心、便秘、鎮(zhèn)靜和認(rèn)知功能障礙等不良反應(yīng)；而PHN病人通常多為老年人，往往伴隨基礎(chǔ)疾病。老年P(guān)HN病人更需要聯(lián)合用藥降低系統(tǒng)用藥的不良反應(yīng)[19,20]。本研究中聯(lián)合治療組不良反應(yīng)明顯少于對(duì)照組，可見聯(lián)合用藥可明顯降低系統(tǒng)用藥的不良反應(yīng)。本研究采用5%利多卡因貼劑聯(lián)合普瑞巴林方法對(duì)PHN進(jìn)行治療，減少了系統(tǒng)用藥的使用總量，從而減少了全身用藥不良反應(yīng)。

劉奎玲等[10]報(bào)道利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合加巴噴丁治療PHN發(fā)現(xiàn)連續(xù)使用利多卡因凝膠貼膏14天聯(lián)合加巴噴丁，聯(lián)合治療組病人在30天前VAS評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜ 0.05)，在30～60天病人疼痛緩解程度無明顯差異。這與本研究的NRS評(píng)分并不一致。這可能與本研究中5%利多卡因凝膠貼膏使用時(shí)間長(zhǎng)，能更持久抑制外周敏化進(jìn)而抑制中樞敏化有關(guān)，由此可見5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林可明顯改善PHN病人疼痛。

本研究中，聯(lián)合治療組簡(jiǎn)化McGill 疼痛評(píng)分、PPI和VAS評(píng)分及感覺情感評(píng)分在治療終點(diǎn)與治療前差值進(jìn)行比較具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明5%利多卡因凝膠貼劑聯(lián)合普瑞巴林治療PHN可明顯改善病人疼痛及緩解病人心理負(fù)擔(dān)。這也提示我們不僅要關(guān)注PHN的疼痛，還要關(guān)注病人心理健康。

本研究?jī)山M病人的生活質(zhì)量評(píng)分顯示兩組在2～8周差異具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此可見外用5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林治療PHN可更明顯改善病人的生活質(zhì)量。聯(lián)合治療組在3～8周普瑞巴林使用量與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此可見外用5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林治療PHN可減少系統(tǒng)用藥的總量。這與Rehm 等[21]的報(bào)道結(jié)果一致。本研究中，兩組病人的不良反應(yīng)均為輕中度且均能緩解。皮膚不良反應(yīng)均為輕微癥狀。觀察過程中未出現(xiàn)使用5%利多卡因凝膠貼膏治療對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查或生命體征的影響，由此可見5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林的治療是安全的，無明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林治療PHN鎮(zhèn)痛效果更好，不良反應(yīng)少，未見明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)，可以減少系統(tǒng)用藥使用總量，增加病人治療信心，改善病人的生活質(zhì)量，是一種治療PHN安全而有效的新方法。但本研究存在樣本量較小，隨訪時(shí)間較短等不足，有待進(jìn)一步完善，以期為臨床PHN治療提供新的治療方案。