于艷艷，薛凌

(錦州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院心內科，遼寧 錦州 121000)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病(coronary heart disease, CHD)是心血管疾病的重要組成部分，又是一種動脈管壁性疾病，指冠狀動脈通過脂質沉積、炎癥反應，使血管重塑后纖維化，以至于血栓形成后使管腔狹窄、閉塞，導致心肌細胞缺血、缺氧壞死，又稱缺血性心臟病。然而急性冠狀動脈綜合征(ACS)是冠狀動脈內不穩(wěn)定斑塊破裂導致急性血栓的形成[1]，是冠心病的嚴重類型，嚴重危害人民的健康。一種被證實與LDL-C代謝相關的絲氨酸蛋白酶-前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)，能促進LDL受體(LDLR)的降解，使其不能被循環(huán)利用，進而導致循環(huán)中LDL-C水平升高，參與動脈粥樣硬化斑塊形成[2]。本文主要探索患者血漿PCSK9的水平與頸動脈內膜中層厚度(IMT)的相關性，為心腦血管疾病的臨床管理的預測及干預帶來了新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2020年10月期間在錦州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院心內科住院診治的88例急性冠脈綜合征(ACS)患者作為實驗組，其中，不穩(wěn)定型心絞痛(UA)患者41例，急性心肌梗死(AMI)患者47例；隨機選取我院體檢中心64例健康體檢者作為對照組，所有入選對象均知情同意并簽字，并經醫(yī)院倫理委員會批準備案。

納入標準：入選研究對象采用《2019版ACS急診快速診治指南》[3]中ACS的診斷標準。排除標準：排除既往有急性感染、腦血管疾病、嚴重創(chuàng)傷、急性心肌梗死、免疫系統(tǒng)疾病、嚴重肝腎功能不全、血液疾病、心臟瓣膜病及腫瘤疾病的患者，以及明確患有家族高膽固醇血癥病史的患者。

對照組入選標準：隨機選擇我院體檢中心經心電圖、心臟超聲檢查、冠脈CTA或冠脈造影檢查無冠心病的人員作為健康對照組，同時經詳細的病史詢問，結合體檢結果及與冠心病相關的實驗室檢查結果，排除既往有肝、腎、心、腦及內分泌疾病等相關疾病的人員。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集 所有研究對象均檢測血壓(收縮壓/舒張壓)、空腹血糖、身高、體重，并計算BMI。空腹8～10 h后抽取3 mL靜脈血置于抗凝管中，以3600 r/min速度將抽取的靜脈血離心15 min，并分離血漿，存放于于-80 ℃冰箱備用。

1.2.2 血漿PCSK9水平測定 采用雙抗夾心酶聯免疫法檢測血漿PCSK9 水平，試劑盒由武漢Elabscience公司提供，試驗步驟嚴格按照說明書進行，吸光度值通過酶標儀測定。

1.2.3 頸動脈內膜中層厚度(IMT)測定 所有患者入院后根據患者病情情況于錦州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院超聲科?？迫藛T采用飛利浦IU22彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)檢查患者頸總動脈內中膜厚度(IMT)，于頸總動脈分叉處近端1～1.5 cm處，在頸動脈后壁從內膜表面至中膜外表面的垂直距離，即為頸動脈內膜中層厚度(IMT)。反復測量3次，取平均值。

1.3 觀察指標

比較兩組研究對象一般基礎資料(體重指數(BMI)、性別、年齡、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPG))比較，實驗組與對照組血漿生化指標(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、hs-CRP、PCSK9和頸動脈內膜中層厚度(IMT)比較，UA患者與AMI患者血漿PCSK9和頸動脈內膜中層厚度(IMT)比較。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 一般資料比較

根據其動脈粥樣硬化的主要危險因素，統(tǒng)計分析兩組年齡、性別、體重指數(BMI)、空腹血糖(FPG)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)進行比較，結果顯示差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 實驗組與對照組一般資料比較

2.2 實驗組與對照組生化指標的比較

實驗組患者血清中HDL-C低于對照組，而hs-CRP、TC及LDL-C均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者血清中TG的比較中，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 實驗組與對照組生化指標比較

2.3 實驗組與對照組血漿PCSK9水平與頸動脈內膜中層厚度(IMT)比較及相關性分析。

實驗組血漿PCSK9水平(3.44±0.44)ng/mL比對照組(2.58± 0.41)ng/mL顯著增高，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)；實驗組頸動脈內膜中層厚度(IMT)(1.07±0.07)mm較對照組(0.95±0.06)mm顯著增高，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表3。分別對實驗組及健康對照組PCSK9與頸動脈IMT進行相關性分析，結果顯示，實驗組PCSK9與頸動脈IMT存在正相關(P<0.01，r=0.815)，對照組PCSK9與頸動脈IMT不存在相關性(P>0.05，r=-0.019)，見表3、圖1。

表3 實驗組與對照組血漿PCSK9水平與頸動脈內膜中層厚度(IMT)比較

圖1 實驗組PCSK9與頸動脈IMT相關性散點圖

2.4 UA患者與AMI患者血漿PCSK9和頸動脈(IMT)比較。

AMI患者血漿PCSK9水平(3.60±0.45)ng/mL比UA患者(3.26±0.34)ng/mL顯著增高，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)；AMI患者頸動脈內膜中層厚度(IMT)(1.09±0.07)mm較UA患者(1.04±0.06)mm顯著增高，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表4。

表4 UA患者與AMI患者血漿PCSK9和頸動脈內膜中層厚度(IMT)比較

3 討 論

急性冠脈綜合征(ACS)其發(fā)病機制復雜，多為急性發(fā)病，是冠心病的嚴重類型，冠狀動脈內不穩(wěn)定型斑塊發(fā)生破裂，導致血栓的形成是其主要的病理基礎，是一種急性缺血綜合征。炎癥反應以及脂代謝紊亂在動脈粥樣硬化斑塊形成的過程中扮演著重要角色[4]。頸動脈是動脈粥樣硬化發(fā)生率較高的全身大血管重要組成部分的之一[5]。頸動脈粥樣硬化最早期的表現是頸動脈內中膜厚度的增加。有研究表明心腦血管疾病的病變與動脈粥樣硬化的發(fā)展演變進程有一定的相關性[6]。本研究主要通過分析患者血漿PCSK9的水平與頸動脈內膜中層厚度(IMT)的相關性，為臨床有效預測冠心病的發(fā)生發(fā)展提供參考依據。

2003年加拿大科學家Seidah[7]在研究神經細胞凋亡機制時發(fā)現前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)，其是分泌性枯草桿菌酶家族的第9個成員[7]928-933。主要由肝細胞合成和分泌，在腎臟、空回腸及腦組織等多種器官中也有表達，PCSK9對肝細胞表面的LDLR的降解中起著至關重要的作用。循環(huán)中的LDL在肝臟中與LDL-R特異性結合形成LDL/LDLR復合物，通過細胞內吞被降解[8-10]。而PCSK9可與LDL競爭性結合LDL-R，導致溶酶體介導的LDL的降解水平降低，從而引起外周血LDL水平增高[11]。 血清LDL水平的增高加快動脈粥樣硬化的進展，與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。炎癥反應在動脈粥樣硬化的進展中也具有重要作用，動脈粥樣硬化是由低密度脂蛋白(LDL)在動脈壁沉積，同時進行氧化和其他修飾引起[12]，是一種慢性的炎性疾病。單核細胞和淋巴細胞被內皮組織所表達的黏附因子聚集，在動脈內膜浸潤產生炎癥細胞和趨化因子，單核細胞分化巨噬細胞，攝取修飾后的LDL變成泡沫細胞，并堆積形成脂質條紋，隨著進一步進展，細胞凋亡、壞死釋放脂質及細胞碎片，從而形成動脈粥樣硬化的壞死、脂質核心，促進動脈粥樣硬化的形成及進展[13]。本文研究分析中顯示急性冠脈綜合征(ACS)患者血漿PCSK9(3.44±0.44)pg/mL較健康體檢者血漿PCSK9(2.58± 0.41)pg/mL顯著升高，且AMI患者升高更明顯，ACS患者中TC、LDL-C及炎癥因子(hs-CRP)較健康體檢者顯著升高，而HLD-C相比較明顯降低。同時本研究提示PCSK9水平與頸動脈IMT呈正相關，驗證了血漿PCSK9水平的上升會影響血脂變化，促進炎癥反應，進而加速頸動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。且AMI患者血漿PCSK9水平比UA患者顯著增高，AMI患者頸動脈內膜中層厚度較UA患者顯著增高，進而提示血漿PCSK9水平可影響急性冠脈綜合征的進程，同時也可提示其病情變化。PCSK9可能是冠狀動脈病變的重要的影響因素，本研究提示血漿PCSK9水平越高，頸動脈IMT值越高，可提示冠狀動脈狹窄程度越重，冠脈內斑塊越容易脫落。另有研究[14-15]指出，PCSK9是冠狀動脈病變進展的獨立危險因素，與冠狀動脈狹窄程度有關。在本研究結果中，血漿PCSK9在冠狀動脈病變進展起到了重要作用，為臨床對冠狀動脈病變的評估及預后可提供參考依據。

綜上所述，在傳統(tǒng)危險預測因子的基礎上，聯合檢測血漿PCSK9水平可在相應范圍內來評估急性冠脈綜合征患者的脂代謝紊亂、炎癥反應以及冠狀動脈狹窄病變程度，為ACS的臨床管理提供新思路。本研究樣本量相對較小，未來需擴大樣本量進一步探討以及進行多中心的前瞻性研究，進而更加完善及改進不足之處。