于艷艷，薛凌

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 錦州 121000)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，簡(jiǎn)稱冠心病(coronary heart disease, CHD)是心血管疾病的重要組成部分，又是一種動(dòng)脈管壁性疾病，指冠狀動(dòng)脈通過(guò)脂質(zhì)沉積、炎癥反應(yīng)，使血管重塑后纖維化，以至于血栓形成后使管腔狹窄、閉塞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血、缺氧壞死，又稱缺血性心臟病。然而急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)是冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊破裂導(dǎo)致急性血栓的形成[1]，是冠心病的嚴(yán)重類型，嚴(yán)重危害人民的健康。一種被證實(shí)與LDL-C代謝相關(guān)的絲氨酸蛋白酶-前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)，能促進(jìn)LDL受體(LDLR)的降解，使其不能被循環(huán)利用，進(jìn)而導(dǎo)致循環(huán)中LDL-C水平升高，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[2]。本文主要探索患者血漿PCSK9的水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的相關(guān)性，為心腦血管疾病的臨床管理的預(yù)測(cè)及干預(yù)帶來(lái)了新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2020年10月期間在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院心內(nèi)科住院診治的88例急性冠脈綜合征(ACS)患者作為實(shí)驗(yàn)組，其中，不穩(wěn)定型心絞痛(UA)患者41例，急性心肌梗死(AMI)患者47例；隨機(jī)選取我院體檢中心64例健康體檢者作為對(duì)照組，所有入選對(duì)象均知情同意并簽字，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)備案。

納入標(biāo)準(zhǔn)：入選研究對(duì)象采用《2019版ACS急診快速診治指南》[3]中ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除既往有急性感染、腦血管疾病、嚴(yán)重創(chuàng)傷、急性心肌梗死、免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、血液疾病、心臟瓣膜病及腫瘤疾病的患者，以及明確患有家族高膽固醇血癥病史的患者。

對(duì)照組入選標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)選擇我院體檢中心經(jīng)心電圖、心臟超聲檢查、冠脈CTA或冠脈造影檢查無(wú)冠心病的人員作為健康對(duì)照組，同時(shí)經(jīng)詳細(xì)的病史詢問(wèn)，結(jié)合體檢結(jié)果及與冠心病相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，排除既往有肝、腎、心、腦及內(nèi)分泌疾病等相關(guān)疾病的人員。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集 所有研究對(duì)象均檢測(cè)血壓(收縮壓/舒張壓)、空腹血糖、身高、體重，并計(jì)算BMI?？崭?～10 h后抽取3 mL靜脈血置于抗凝管中，以3600 r/min速度將抽取的靜脈血離心15 min，并分離血漿，存放于于-80 ℃冰箱備用。

1.2.2 血漿PCSK9水平測(cè)定 采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血漿PCSK9 水平，試劑盒由武漢Elabscience公司提供，試驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，吸光度值通過(guò)酶標(biāo)儀測(cè)定。

1.2.3 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)測(cè)定 所有患者入院后根據(jù)患者病情情況于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院超聲科?？迫藛T采用飛利浦IU22彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)檢查患者頸總動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)，于頸總動(dòng)脈分叉處近端1～1.5 cm處，在頸動(dòng)脈后壁從內(nèi)膜表面至中膜外表面的垂直距離，即為頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)。反復(fù)測(cè)量3次，取平均值。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組研究對(duì)象一般基礎(chǔ)資料(體重指數(shù)(BMI)、性別、年齡、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPG))比較，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組血漿生化指標(biāo)(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、hs-CRP、PCSK9和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)比較，UA患者與AMI患者血漿PCSK9和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

根據(jù)其動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素，統(tǒng)計(jì)分析兩組年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FPG)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組一般資料比較

2.2 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組生化指標(biāo)的比較

實(shí)驗(yàn)組患者血清中HDL-C低于對(duì)照組，而hs-CRP、TC及LDL-C均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者血清中TG的比較中，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組生化指標(biāo)比較

2.3 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組血漿PCSK9水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)比較及相關(guān)性分析。

實(shí)驗(yàn)組血漿PCSK9水平(3.44±0.44)ng/mL比對(duì)照組(2.58± 0.41)ng/mL顯著增高，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；實(shí)驗(yàn)組頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)(1.07±0.07)mm較對(duì)照組(0.95±0.06)mm顯著增高，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表3。分別對(duì)實(shí)驗(yàn)組及健康對(duì)照組PCSK9與頸動(dòng)脈IMT進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組PCSK9與頸動(dòng)脈IMT存在正相關(guān)(P<0.01，r=0.815)，對(duì)照組PCSK9與頸動(dòng)脈IMT不存在相關(guān)性(P>0.05，r=-0.019)，見(jiàn)表3、圖1。

表3 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組血漿PCSK9水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)比較

圖1 實(shí)驗(yàn)組PCSK9與頸動(dòng)脈IMT相關(guān)性散點(diǎn)圖

2.4 UA患者與AMI患者血漿PCSK9和頸動(dòng)脈(IMT)比較。

AMI患者血漿PCSK9水平(3.60±0.45)ng/mL比UA患者(3.26±0.34)ng/mL顯著增高，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；AMI患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)(1.09±0.07)mm較UA患者(1.04±0.06)mm顯著增高，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表4 UA患者與AMI患者血漿PCSK9和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)比較

3 討 論

急性冠脈綜合征(ACS)其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多為急性發(fā)病，是冠心病的嚴(yán)重類型，冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定型斑塊發(fā)生破裂，導(dǎo)致血栓的形成是其主要的病理基礎(chǔ)，是一種急性缺血綜合征。炎癥反應(yīng)以及脂代謝紊亂在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的過(guò)程中扮演著重要角色[4]。頸動(dòng)脈是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率較高的全身大血管重要組成部分的之一[5]。頸動(dòng)脈粥樣硬化最早期的表現(xiàn)是頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的增加。有研究表明心腦血管疾病的病變與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展演變進(jìn)程有一定的相關(guān)性[6]。本研究主要通過(guò)分析患者血漿PCSK9的水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的相關(guān)性，為臨床有效預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)生發(fā)展提供參考依據(jù)。

2003年加拿大科學(xué)家Seidah[7]在研究神經(jīng)細(xì)胞凋亡機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)，其是分泌性枯草桿菌酶家族的第9個(gè)成員[7]928-933。主要由肝細(xì)胞合成和分泌，在腎臟、空回腸及腦組織等多種器官中也有表達(dá)，PCSK9對(duì)肝細(xì)胞表面的LDLR的降解中起著至關(guān)重要的作用。循環(huán)中的LDL在肝臟中與LDL-R特異性結(jié)合形成LDL/LDLR復(fù)合物，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞被降解[8-10]。而PCSK9可與LDL競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合LDL-R，導(dǎo)致溶酶體介導(dǎo)的LDL的降解水平降低，從而引起外周血LDL水平增高[11]。 血清LDL水平的增高加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展中也具有重要作用，動(dòng)脈粥樣硬化是由低密度脂蛋白(LDL)在動(dòng)脈壁沉積，同時(shí)進(jìn)行氧化和其他修飾引起[12]，是一種慢性的炎性疾病。單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞被內(nèi)皮組織所表達(dá)的黏附因子聚集，在動(dòng)脈內(nèi)膜浸潤(rùn)產(chǎn)生炎癥細(xì)胞和趨化因子，單核細(xì)胞分化巨噬細(xì)胞，攝取修飾后的LDL變成泡沫細(xì)胞，并堆積形成脂質(zhì)條紋，隨著進(jìn)一步進(jìn)展，細(xì)胞凋亡、壞死釋放脂質(zhì)及細(xì)胞碎片，從而形成動(dòng)脈粥樣硬化的壞死、脂質(zhì)核心，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成及進(jìn)展[13]。本文研究分析中顯示急性冠脈綜合征(ACS)患者血漿PCSK9(3.44±0.44)pg/mL較健康體檢者血漿PCSK9(2.58± 0.41)pg/mL顯著升高，且AMI患者升高更明顯，ACS患者中TC、LDL-C及炎癥因子(hs-CRP)較健康體檢者顯著升高，而HLD-C相比較明顯降低。同時(shí)本研究提示PCSK9水平與頸動(dòng)脈IMT呈正相關(guān)，驗(yàn)證了血漿PCSK9水平的上升會(huì)影響血脂變化，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加速頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。且AMI患者血漿PCSK9水平比UA患者顯著增高，AMI患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度較UA患者顯著增高，進(jìn)而提示血漿PCSK9水平可影響急性冠脈綜合征的進(jìn)程，同時(shí)也可提示其病情變化。PCSK9可能是冠狀動(dòng)脈病變的重要的影響因素，本研究提示血漿PCSK9水平越高，頸動(dòng)脈IMT值越高，可提示冠狀動(dòng)脈狹窄程度越重，冠脈內(nèi)斑塊越容易脫落。另有研究[14-15]指出，PCSK9是冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與冠狀動(dòng)脈狹窄程度有關(guān)。在本研究結(jié)果中，血漿PCSK9在冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展起到了重要作用，為臨床對(duì)冠狀動(dòng)脈病變的評(píng)估及預(yù)后可提供參考依據(jù)。

綜上所述，在傳統(tǒng)危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子的基礎(chǔ)上，聯(lián)合檢測(cè)血漿PCSK9水平可在相應(yīng)范圍內(nèi)來(lái)評(píng)估急性冠脈綜合征患者的脂代謝紊亂、炎癥反應(yīng)以及冠狀動(dòng)脈狹窄病變程度，為ACS的臨床管理提供新思路。本研究樣本量相對(duì)較小，未來(lái)需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探討以及進(jìn)行多中心的前瞻性研究，進(jìn)而更加完善及改進(jìn)不足之處。