苗來生，戴汝平

1. 山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院（山西大同 037009）

2. 大同瑞慈醫(yī)學(xué)影像診斷中心（山西大同 037005）

3. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院（北京 100730）

4. 國家心血管病中心（北京 102308）

5. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院放射影像科（北京 100037）

免疫球蛋白G4相關(guān)性疾?。╥mmunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD）是一種由免疫介導(dǎo)的系統(tǒng)性慢性炎癥性疾病，其受累器官腫大，常伴有血清IgG4水平顯著升高。目前認(rèn)為IgG4-RD是一種多器官、多系統(tǒng)受累的疾病，可單器官起病，逐漸累及多個(gè)器官，也可多器官同時(shí)發(fā)病。IgG4相關(guān)性疾病累及心血管系統(tǒng)并不多見，迄今發(fā)現(xiàn)可累心臟瓣膜、心肌和心包。動(dòng)脈亦可受累，主要是大動(dòng)脈或中等大小的動(dòng)脈，如頸動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈及周圍動(dòng)脈等，但文獻(xiàn)報(bào)道較少[1]。冠狀動(dòng)脈受累可導(dǎo)致心肌缺血等嚴(yán)重后果，其臨床表現(xiàn)與冠心病類似，因此，熟悉IgG4-RD導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變的特點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)，將有助于與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等疾病進(jìn)行鑒別，有利于本病的早期診斷和及時(shí)治療，具有重要的臨床意義。

1 IgG4相關(guān)性疾病的命名

2003年Kamisawa等首次提出IgG4相關(guān)性疾病的概念[2]。該類疾病曾有過多種不同的名稱，包括IgG4相關(guān)硬化性疾?。↖gG4-related sclerosing disease）、IgG4相關(guān)自身免疫?。↖gG4-related autoimmune disease）、系統(tǒng)性IgG4漿細(xì)胞綜合征（systemic IgG4 plasmacytic syndrome，SIPS）、IgG4相關(guān)多器官淋巴增殖綜合征（IgG4-related multiorgan lymphoproliferative syndrome，IgG4-MOLPS）等。2010年 Takahashi等將這類病變正式命名為IgG4相關(guān)性疾病[3]。2011年10月，國際相關(guān)專家經(jīng)討論將此類疾病統(tǒng)一命名為IgG4-RD。受累器官命名均以“IgG4相關(guān)”開頭，冠狀動(dòng)脈受累稱為IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎[4]。

2 IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎的發(fā)病機(jī)制與病理學(xué)研究

2008年Matsumoto等發(fā)現(xiàn)IgG4-RD可累及冠狀動(dòng)脈，受累冠狀動(dòng)脈外膜的組織中有大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，冠狀動(dòng)脈纖維化以回旋狀或席紋狀排列，顯示受累的冠狀動(dòng)脈外膜呈硬化性改變[5]。此后，相關(guān)專業(yè)學(xué)者對IgG4-RD致冠狀動(dòng)脈炎的發(fā)病機(jī)制、組織病理學(xué)表現(xiàn)、診斷技術(shù)及治療進(jìn)行了大量研究。

目前，IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎的確切病因、發(fā)病機(jī)制尚未闡明。雖然病變累及不同器官組織，但均具有相同的免疫學(xué)和組織病理學(xué)特點(diǎn)，由此推測IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎可能與IgG4相關(guān)性胰腺炎、淚腺炎、腮腺炎等有相同或相似的發(fā)病機(jī)制。IgG4-RD通過慢性炎癥反應(yīng)，引起冠狀動(dòng)脈外膜纖維化、彌漫性腫大并形成圍繞冠狀動(dòng)脈周圍的腫塊，動(dòng)脈壁呈瘤樣增厚，也稱炎性假瘤，可能壓迫冠狀動(dòng)脈[6]。另外，在炎癥反應(yīng)刺激下，冠狀動(dòng)脈周圍脂肪通過旁分泌途徑，參與調(diào)節(jié)管壁重塑以及血管周圍炎癥，調(diào)控斑塊的形成，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄及心肌缺血，產(chǎn)生與冠心病相似的臨床表現(xiàn)[7]。冠狀動(dòng)脈炎可以同時(shí)伴有動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張的改變，即炎性動(dòng)脈瘤[8]。大多數(shù)IgG4相關(guān)性動(dòng)脈炎和動(dòng)脈瘤，在受累動(dòng)脈外膜有大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，也可累及動(dòng)脈中膜和內(nèi)膜，因此認(rèn)為動(dòng)脈瘤可能是在動(dòng)脈炎的基礎(chǔ)上發(fā)展形成的。IgG4相關(guān)性動(dòng)脈瘤直徑較大或增大較快時(shí)可增加破裂風(fēng)險(xiǎn)。目前IgG4相關(guān)性動(dòng)脈瘤的治療與其他IgG4-RD類似，一線治療藥物主要是激素，并顯示出良好的療效。但值得注意的是，IgG4相關(guān)動(dòng)脈瘤壁的增厚，具有降低其破裂風(fēng)險(xiǎn)的作用，激素治療可能會(huì)削弱增厚的動(dòng)脈瘤壁，增加動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)，因此在治療期間和治療后應(yīng)密切觀察動(dòng)脈瘤壁的變化，以防發(fā)生破裂[9-11]。

3 IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎的實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)診斷

IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎好發(fā)于中老年人，男性患病率高于女性，臨床表現(xiàn)無特異性，與冠心病相似，如胸痛、暈厥、心電圖ST段改變等。

實(shí)驗(yàn)室檢查方面，該病患者一般血清IgG4水平升高，僅少數(shù)不升高。目前國際上一致認(rèn)為血清IgG4是其診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，被廣泛認(rèn)可的臨界值是1.35 g/L。血清IgG4水平與疾病的嚴(yán)重程度、受累器官數(shù)量、疾病活動(dòng)度以及病變纖維化程度等相關(guān)。患者疾病越嚴(yán)重，血清IgG4水平越高，多器官受累時(shí)血清IgG4水平高于單器官受累，多數(shù)病人經(jīng)激素治療后，病情緩解，血清IgG4水平降低，病變復(fù)發(fā)時(shí)可再升高。但血清IgG4水平升高也可見于多種疾病，如惡性腫瘤、結(jié)締組織病、系統(tǒng)性血管炎、慢性感染、過敏性疾病、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、Castleman病等，因此該指標(biāo)對IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎診斷的敏感性高，但特異性較低，不能作為該病診斷的唯一診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，有研究顯示IgG4-RD患者外周血中漿母細(xì)胞顯著升高，且與疾病活動(dòng)性密切相關(guān)，其可能成為本病的重要生物學(xué)標(biāo)志[12-13]。

影像學(xué)檢查方面，冠狀動(dòng)脈受累可導(dǎo)致心肌缺血等嚴(yán)重后果[14-15]，盡管組織病理學(xué)檢查是本病診斷的重要標(biāo)準(zhǔn)，但從冠狀動(dòng)脈血管壁獲取活檢或手術(shù)標(biāo)本仍較為困難。因?yàn)榛颊呖赡苤挥休p微的癥狀，難以接受穿刺活檢及手術(shù)，因此無創(chuàng)性影像學(xué)評估不僅在診斷中，在治療及隨訪過程中均具有重要作用。

經(jīng)導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈造影術(shù)是急性冠狀動(dòng)脈綜合征和冠狀動(dòng)脈狹窄評估的首選方法，造影也可檢測冠狀動(dòng)脈瘤，然而在檢出典型的IgG4相關(guān)冠狀動(dòng)脈外膜變化中的作用有限[16-17]。

多排螺旋CT增強(qiáng)掃描及冠狀動(dòng)脈CT血管成像（coronary artery computed tomography angiography，CCTA）是發(fā)現(xiàn)和診斷IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎的重要技術(shù)[18-21]。目前報(bào)道的病例多是由CCTA首先發(fā)現(xiàn)并做出IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎的診斷。受累的冠狀動(dòng)脈管壁增厚，CCTA表現(xiàn)為血管壁周圍環(huán)形不規(guī)則腫塊，可致局部管腔輕度狹窄，此種征象被Urabe等稱為肉腸卷征（pigs-in-a-blanket sign）[22]，Maurovich-Horvat等稱為槲寄生征（mistletoe sign）[23]。目前，普遍認(rèn)為這是IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎具有特征性表現(xiàn)之一。本團(tuán)隊(duì)曾報(bào)道過一例62歲男性患者，CCTA顯示冠狀動(dòng)脈左主干、前降支、右冠狀動(dòng)脈節(jié)段性管壁增厚、管壁周圍軟組織密度腫塊，呈典型的肉腸卷或槲寄生征，認(rèn)為此征象類似于蒲棒，也可稱為蒲棒征（圖1）[24]。IgG4-RD多發(fā)于中老年人，伴發(fā)冠心病的幾率較高，不同于IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊多造成管腔狹窄，很少形成管壁周圍軟組織腫塊，而且粥樣硬化斑塊強(qiáng)化不明顯，CT檢查有助于鑒別診斷。此外，CT檢查還易于發(fā)現(xiàn)和診斷冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張以及其他器官的病變。IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎CT影像特征包括：彌漫性或部分動(dòng)脈壁增厚（＞2 mm）；增強(qiáng)掃描增厚的壁呈顯著均勻強(qiáng)化，尤其是延期強(qiáng)化；冠狀動(dòng)脈假瘤形成，增厚的壁或假瘤內(nèi)無鈣化；部分呈動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張。

圖1 一例IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎患者冠狀動(dòng)脈CT成像[24]Figure 1. Coronary CT imaging of a patient with IgG4-related coronary arteritis[24]

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可為疾病相關(guān)并發(fā)癥的綜合評估及其他心臟腫塊信號(hào)特征提供有價(jià)值的信息，其可顯示冠狀動(dòng)脈假瘤，但由于空間分辨力較低，對冠狀動(dòng)脈狹窄的顯示效果不如CCTA。正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）及 PET/CT 可顯 示 病 變管壁FDG異常高攝取，獲得病變定量和定性的代謝信息，評估病變的活動(dòng)性，并可觀察治療效果。PET/CT還可檢測其它器官和組織IgG4-RD的病變。

4 IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)

近年來，隨著對IgG4-RD認(rèn)識(shí)的不斷深入，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)也在不斷更新。2011年日本學(xué)者在整合各個(gè)器官診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上制定了IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)[25]，該標(biāo)準(zhǔn)基于IgG4血清濃度升高和組織中IgG4+細(xì)胞浸潤兩個(gè)主要特征，具體內(nèi)容包括：①單一或多臟器的彌漫性或局部腫大、腫塊形成；②血清IgG4>1.35g/L；③組織病理學(xué)檢查顯示，a.受累組織中大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，伴席紋狀纖維化，b.組織中IgG4+/IgG+漿細(xì)胞>40%,且每高倍鏡視野下IgG4陽性漿細(xì)胞>10個(gè)。滿足①②③為確定診斷；滿足①③為很可能診斷；滿足①②為可能診斷。由于該標(biāo)準(zhǔn)需要病理學(xué)檢查才能做出確定診斷，但臨床上由于許多患者病變累及深部組織器官（如心臟、冠狀動(dòng)脈），病理取材較困難，而患者又不易接受穿刺活檢，往往難以取得組織病理學(xué)資料，診斷受到限制，因此該標(biāo)準(zhǔn)尚未得到完全認(rèn)可。另外，IgG4-RD在血清學(xué)、病理學(xué)上與其他疾病有相似之處，應(yīng)在排除其他免疫病、惡性腫瘤等疾病的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床表現(xiàn)、血清學(xué)、病理學(xué)及影像學(xué)等多方面證據(jù)進(jìn)行綜合判斷。

2015年3月，Arthritis Rheumatology雜志發(fā)表《IgG4相關(guān)性疾病管理和治療的國際共識(shí)指南》[26]，該指南為國際上關(guān)于IgG4相關(guān)性疾病診斷和治療的首個(gè)指導(dǎo)性意見，對指導(dǎo)臨床實(shí)踐有重要意義。指南指出血清IgG4升高是該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，影像學(xué)檢查包括CT、PET、MRI及MR膽胰管成像、超聲內(nèi)鏡等。根據(jù)組織病理學(xué)和臨床特征，一般情況下可對多數(shù)患者作出診斷，但由于某些疾病如抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)血管炎、Castleman病、Rosai-Dorfman病、淋巴組織增生性疾病、原發(fā)性硬化性膽管炎等，病理學(xué)表現(xiàn)與IgG4-RD相似，因此應(yīng)結(jié)合患者的病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和組織病理學(xué)資料進(jìn)行全面評估，以達(dá)到正確的診斷，防止誤診、漏診。同時(shí)，指南強(qiáng)烈推薦在治療前進(jìn)行活檢做組織病理學(xué)診斷，以排除與IgG4-RD相似的其他疾病。值得注意的是，在組織病理學(xué)檢查中，其他一些疾病，如肉芽腫性多血管炎以及部分惡性病變組織中也可見IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，需與本病鑒別。

2019年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）和歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rhumatism，EULAR）組織制定了《2019年ACR及EULAR IgG4相關(guān)性疾病分類標(biāo)準(zhǔn)》，是迄今為止由全球多個(gè)國家參與制定的關(guān)于IgG4-RD的首個(gè)國際分類標(biāo)準(zhǔn)[27]，很大程度上提高了診斷的特異性。該分類標(biāo)準(zhǔn)將IgG4-RD的診斷分為四步：第一步是入選，至少有1個(gè)器官（共11個(gè)器官）受累，受累表現(xiàn)與IgG4-RD一致；第二步是除外，包括臨床、血清學(xué)、影像學(xué)和病理學(xué)總計(jì)32項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)，患者具有其中任意一項(xiàng)，都不考慮進(jìn)入下一步的IgG4-RD分類；第三步是評分，應(yīng)用8項(xiàng)加權(quán)納入標(biāo)準(zhǔn)分別評估患者臨床、血清學(xué)、影像學(xué)和病理學(xué)結(jié)果。最后是計(jì)算總納入得分，如果滿足入選標(biāo)準(zhǔn)，不滿足排除標(biāo)準(zhǔn)，總納入得分≥20分，則符合IgG4-RD分類。此分類標(biāo)準(zhǔn)適用于各器官IgG4-RD的診斷，也適合IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎的診斷，有極佳的檢測性能，對IgG4-RD的科學(xué)研究具有重要的推動(dòng)作用[28-29]。

由于IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎較少見，無特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，本病多參照其他器官特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)。在《2019年ACR及EULAR IgG4相關(guān)性疾病分類標(biāo)準(zhǔn)》中，納入標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目內(nèi)沒有單列冠狀動(dòng)脈炎一項(xiàng)。IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎的組織病理學(xué)表現(xiàn)與IgG4相關(guān)性主動(dòng)脈炎及其他周圍動(dòng)脈炎相似，在IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎的診斷中，影像學(xué)表現(xiàn)可參照腹主動(dòng)脈壁彌漫性增厚、腹主動(dòng)脈或髂動(dòng)脈周圍的環(huán)周或前外側(cè)軟組織增厚表現(xiàn)項(xiàng)目的評分方法計(jì)分。

5 結(jié)語

IgG4-RD的診斷主要依據(jù)血清學(xué)、影像學(xué)及組織病理學(xué)。IgG4相關(guān)性冠狀動(dòng)脈炎的組織學(xué)標(biāo)本不易獲取，近年來國際上一致認(rèn)為血清IgG4是診斷本病的一項(xiàng)重要的血清學(xué)標(biāo)志物，而影像學(xué)檢查尤其是CCTA顯示冠狀動(dòng)脈管壁增厚及周圍瘤樣腫塊形成的槲寄生征是本病特征性表現(xiàn)。同時(shí)，PET/CT可獲得病變定性和定量的信息，并可觀察治療效果，具有重要的診斷價(jià)值。建議臨床上綜合各影像學(xué)檢查，做到優(yōu)勢互補(bǔ)，以提高檢出率。