李運(yùn)江 宣偉玲 陳陽(yáng)君 張 燕 陳祖華

近年來(lái)，世界范圍內(nèi)的梅毒發(fā)生率有所上升，每年新診斷的病例高達(dá)1200萬(wàn)例。我國(guó)2018年全年共診斷約49.5萬(wàn)例，發(fā)生率為35.6/10萬(wàn)人，居我國(guó)性傳播疾病發(fā)生率之首[1]。神經(jīng)系統(tǒng)是梅毒螺旋體除皮膚黏膜外最易侵犯累及的部位，具體機(jī)制尚不明確[2～6]。近年來(lái)神經(jīng)梅毒發(fā)生率逐漸增加,不典型表現(xiàn)增多,診斷主要依靠血清學(xué)檢查,漏診及誤診率高。目前尚無(wú)神經(jīng)梅毒診斷的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[7]。其中無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒是極易延誤診斷和治療，從而導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)損害，因此，如何提高該類(lèi)患者的早期診斷成為臨床工作關(guān)注的重點(diǎn)。無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒的微循環(huán)改變往往早于形態(tài)的變化，磁共振灌注加權(quán)成像(MR perfusion weighted imaging, MR-PWI)作為一種反映腦組織微血管分布和血流灌注情況的功能成像技術(shù)，可獲得局部腦血流量(rCBF)、局部腦血容量(rCBV)、平均通過(guò)時(shí)間(MTT)以及達(dá)峰時(shí)間(TTP)等豐富的病理生理信息，成為臨床研究腦部病變血流灌注首選手段,可為該疾病患者早期診斷及療效評(píng)估提供一定幫助[8]。故本研究對(duì)無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒患者進(jìn)行腦部PWI掃描，通過(guò)與正常對(duì)照組對(duì)比及治療前后灌注參數(shù)變化，探討其早期診斷及療效評(píng)估的價(jià)值，進(jìn)一步觀察驅(qū)梅前后灌注參數(shù)的變化。現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料：(1)研究組：2018年1月1日～2020年12月31日經(jīng)杭州市西溪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒患者25例，治療之前1周內(nèi)完成磁共振灌注成像，其中男性18例，女性7例，患者年齡17～54歲，平均年齡35.76±11.24歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照美國(guó)CDC神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)，均有不潔性交史或配偶感染史，硬下疳病史明確，并得到梅毒血漿快速反應(yīng)素試驗(yàn)(RPR)陽(yáng)性和(或)ELISA法梅毒螺旋體IgM抗體試驗(yàn)(Tp-IgM-ELISA)陽(yáng)性、梅毒螺旋體明膠凝集實(shí)驗(yàn)(TP-PA)陽(yáng)性而確診為梅毒感染者；所有患者艾滋病病毒(HIV)抗體檢測(cè)均為陰性，且無(wú)明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE) 顯示認(rèn)知功能正常，常規(guī)影像學(xué)CT、MRI均無(wú)異常。均經(jīng)腰椎穿刺腦脊液檢查確診，符合白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10×106/L[正常參考值(0～5)×106/L]、蛋白定量500mg/L(正常參考值150～450mg/L)。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究組均無(wú)心功能不全、頸椎病、高血壓、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾患；無(wú)腦卒中、癡呆、癲癇、短暫性腦缺血發(fā)作等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；其他存在MR檢查禁忌、不能很好配合的患者。(2)對(duì)照組：選取同期完成磁共振灌注成像的正常健康者18例，男性12例，女性6例，年齡18～58歲，平均年齡37.17±13.10歲。兩組患者年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者、志愿者均簽署知情同意書(shū)。

2.研究方法：(1)對(duì)照組：常規(guī)完成磁共振腦灌注成像檢查。(2)研究組：在治療前及驅(qū)梅治療1個(gè)完整療程后1周內(nèi)分別完成磁共振腦灌注成像檢查。方法：檢查前4h內(nèi)禁食，采用美國(guó)GE Signa HDxt 1.5T雙梯度核磁共振成像系統(tǒng)，使用8通道頭顱線圈，患者取仰臥位，下頜盡量壓低置于胸骨柄(使前后聯(lián)合連線與床面垂直)，囑患者平靜呼吸并禁止移動(dòng)。掃描范圍：顱底(與前后聯(lián)合連線平行)至顱頂。使用Flash 2D T1加權(quán)序列掃描，掃描參數(shù)TR/TE=40/2.49ms，層厚4mm，層間距1mm，矩陣256×256，翻轉(zhuǎn)角70°,FOV350mm,以高壓注射器通過(guò)手背大靜脈或肘正中靜脈注射釓噴酸葡胺20ml，注射速率4ml/s，掃描40個(gè)動(dòng)態(tài)，每個(gè)動(dòng)態(tài)掃描12層，掃描時(shí)間3s，數(shù)據(jù)采集120s，產(chǎn)生480～600幅圖。常規(guī)T2WI(SE序列，TR 8602ms，TE 168.3ms，層厚5.0mm，層間距1.5mm，矩陣256×256，F(xiàn)OV 24mm×24mm)；軸位DWI(SE/EPI序列，TR 6000ms，TE 74.4ms，層厚5mm，層間1.5mm，矩陣160×160，F(xiàn)OV 24mm×24mm)。(3)驅(qū)梅治療：采用中國(guó)疾病預(yù)防控制中心性病控制中心梅毒感染診療指南(2014)[9]：治療藥物采用青霉素鈉針，規(guī)格為0.48克/80萬(wàn)U×1瓶(由山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H37020079)；治療劑量為300萬(wàn)～400萬(wàn)U/4h×6次/24h靜脈滴注，連用2周，再用240萬(wàn)U/次/周，分兩側(cè)臀部肌內(nèi)注射，連續(xù)3周；共5周為1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程。(4)灌注圖像后處理及分析：將所有掃描得到的原始圖像導(dǎo)入AW-4.6工作站對(duì)MR-PWI圖像進(jìn)行后處理重建，選擇2個(gè)層面中較穩(wěn)定的1層共40幅圖像，計(jì)算并統(tǒng)計(jì)灌注參數(shù)值。選取雙側(cè)額葉、頂葉、顳葉海馬區(qū)、基底節(jié)區(qū)作為感興趣區(qū)(ROI)，避開(kāi)腦溝、裂及血管，每個(gè)感興趣區(qū)選取像素值約30mm2，測(cè)量rCBF、rCBV和MTT、TTP參數(shù)。并由2名醫(yī)生對(duì)圖像和數(shù)據(jù)分別進(jìn)行單獨(dú)分析，評(píng)價(jià)兩組顱內(nèi)各部位腦灌注成像參數(shù)的差異以及研究組治療前后的差異。

結(jié) 果

1.MRI平掃及灌注偽彩圖表現(xiàn)：兩組患者M(jìn)RI平掃各序列均未見(jiàn)明顯異常，腦灌注偽彩圖也未見(jiàn)明顯異常改變。

2.MRI腦灌注參數(shù)對(duì)比分析：(1)rCBF表現(xiàn)：研究組患者兩側(cè)額葉、頂葉、顳葉海馬區(qū)及基底節(jié)區(qū)感興趣區(qū)rCBF值(ml/100g·min)接近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組患者各區(qū)域感興趣區(qū)rCBF值較對(duì)照組相應(yīng)區(qū)域感興趣區(qū)rCBF值有所降低，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(2)rCBV表現(xiàn)：研究組患者兩側(cè)額葉、頂葉、顳葉海馬區(qū)及基底節(jié)區(qū)感興趣區(qū)rCBV值(ml/100g)接近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組患者各區(qū)域感興趣區(qū)rCBV值較對(duì)照組相應(yīng)區(qū)域感興趣區(qū)rCBV值顯著增加(P<0.01)。(3)MTT表現(xiàn)：研究組患者兩側(cè)額葉、頂葉、顳葉海馬區(qū)及基底節(jié)區(qū)感興趣區(qū)MTT值(s)接近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組患者各區(qū)域感興趣區(qū)MTT值較對(duì)照組相應(yīng)區(qū)域感興趣區(qū)MTT值顯著延長(zhǎng)(P<0.01)。(4)TTP表現(xiàn)：研究組患者兩側(cè)額葉、頂葉、顳葉海馬區(qū)及基底節(jié)區(qū)感興趣區(qū)TTP值(s)較接近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組患者各區(qū)域感興趣區(qū)TTP值較對(duì)照組相應(yīng)區(qū)域感興趣區(qū)TTP顯著延長(zhǎng)(P<0.01)。詳見(jiàn)表1～表4以及圖1和圖2。

圖1 對(duì)照組MR-PWI同一層面兩側(cè)額葉、基底節(jié)區(qū)、顳葉海馬區(qū)各參數(shù)測(cè)量偽彩圖A.定位像；B.兩側(cè)各感興趣區(qū)rCBV數(shù)值；C.兩側(cè)各感興趣區(qū)rCBF數(shù)值；D.兩側(cè)各感興趣區(qū)MTT數(shù)值；E.兩側(cè)各感興趣區(qū)TTP數(shù)值

圖2 研究組MR-PWI同一層面兩側(cè)額葉、基底節(jié)區(qū)、顳葉海馬區(qū)各參數(shù)測(cè)量偽彩圖A.定位像；B.兩側(cè)各感興趣區(qū)rCBV數(shù)值；C.兩側(cè)各感興趣區(qū)rCBF數(shù)值；D.兩側(cè)各感興趣區(qū)MTT數(shù)值；E.兩側(cè)各感興趣區(qū)TTP數(shù)值

表1 研究組兩側(cè)額葉之間及與對(duì)照組灌注參數(shù)值比較

表2 研究組兩側(cè)頂葉之間及與對(duì)照組灌注參數(shù)值比較

表3 研究組兩側(cè)顳葉海馬區(qū)之間及與對(duì)照組灌注參數(shù)值比較

表4 研究組兩側(cè)基底節(jié)區(qū)之間及與對(duì)照組灌注參數(shù)值比較

3.驅(qū)梅治療前后MRI腦灌參數(shù)對(duì)比分析：研究組中完成標(biāo)準(zhǔn)化驅(qū)梅治療1個(gè)療程后并在1周內(nèi)復(fù)查磁共振灌注成像的患者8例，治療后各區(qū)域較治療前rCBF明顯升高、rCBV及MTT下降(近恢復(fù)正常)；而TTP略有下降，詳見(jiàn)表5。

表5 8例無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒患者治療前/后灌注參數(shù)變化

討 論

無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒是神經(jīng)梅毒早期階段，因其具有發(fā)生率高、臨床無(wú)癥狀和體征、影像學(xué)檢查大多陰性、僅腦脊液指標(biāo)出現(xiàn)變化以及不治療易轉(zhuǎn)化為有癥狀神經(jīng)梅毒的特點(diǎn)，故如何早期診斷非常重要[10,11]。有研究采用中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、預(yù)測(cè)因子對(duì)無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒進(jìn)行預(yù)測(cè)，均存在不足[12，13]。由于血流量改變的出現(xiàn)往往早于形態(tài)和功能的改變，國(guó)內(nèi)采用SPECT對(duì)早期梅毒患者進(jìn)行腦灌注研究，可較早地發(fā)現(xiàn)梅毒患者出現(xiàn)腦血流改變，有助于神經(jīng)梅毒早期診斷及療效評(píng)價(jià)[14～16]。1.5T及以上 MR-PWI技術(shù)在腦部應(yīng)用已非常成熟，對(duì)早期腦組織低灌注區(qū)域的檢出率更高，為早期缺血性腦卒中患者提供有力的診斷依據(jù)能獲得比SPECT灌注更為豐富的灌注參數(shù)，且無(wú)輻射、軟組織分辨率高[17，18]。注射流率對(duì)MR-PWI灌注結(jié)果具有一定影響，注射流率采用4ml/s既能滿足腦灌注參數(shù)值的準(zhǔn)確性，又較為安全和合理[19]。故本研究采用1.5T MR，4ml/s注射流率進(jìn)行注射。

本組無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒患者神經(jīng)系統(tǒng)常規(guī)磁共振檢查均為陰性，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[11]。因腦灌注偽彩圖兩側(cè)對(duì)比未發(fā)現(xiàn)明顯異常灌注區(qū)，故灌注參數(shù)值測(cè)定統(tǒng)一選取能代表腦組織血供的額葉、頂葉、顳葉海馬區(qū)及基底節(jié)區(qū)作為感興趣區(qū)，軸對(duì)稱測(cè)定。通過(guò)無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒患者各感興趣區(qū)兩側(cè)對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)各灌注參數(shù)值基本一致，表明神經(jīng)梅毒早期階段沒(méi)有受累的靶血管及靶部位。

與SPECT腦灌注提示兩側(cè)腦微循環(huán)彌漫性受累大致相仿，但與畢軍焱[20]報(bào)道神經(jīng)梅毒患者早期前額葉功能廣泛受損以及王洵等[21]報(bào)道易累及邊緣葉不一致，可能與本研究?jī)H納入無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒有關(guān)[14～16]。但與年齡相仿的正常健康者比較，無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒患者各部位感興趣區(qū)均出現(xiàn)rCBF值下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與李潔等[22]采用ASL技術(shù)分析神經(jīng)梅毒患者病灶部位rCBF值明顯升高不同。原因可能與本研究組患者處在早期血管炎階段，尚未累及腦實(shí)質(zhì)；而后者腦實(shí)質(zhì)病灶處在炎癥充血階段有關(guān)。而各部位感興趣區(qū)MTT、TTP顯著延長(zhǎng)，rCBV顯著升高，表明無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒患者灌注表現(xiàn)相當(dāng)于腦梗死前期I2期水平，即腦循環(huán)儲(chǔ)備力處于可代償狀態(tài)(即rCBV升高)，機(jī)體可通過(guò)局部微血管(小動(dòng)脈、小靜脈及毛細(xì)血管)平滑肌的收縮或擴(kuò)張等自身調(diào)節(jié)方式維持腦組織灌注壓在一定正常范圍內(nèi)波動(dòng)，所以無(wú)臨床癥狀出現(xiàn)。病理基礎(chǔ)與動(dòng)脈硬化不同，主要由于梅毒螺旋體引起的早期血管炎改變，表現(xiàn)為小血管內(nèi)皮細(xì)胞及外膜增厚，導(dǎo)致血管腔輕度狹窄。其機(jī)制為梅毒螺旋體定殖于顱內(nèi)小血管壁，以其黏多糖酶為受體，與血管內(nèi)壁細(xì)胞膜上的透明質(zhì)酸酶相黏附，分解后者的黏多糖(血管支架的重要基質(zhì)成分)，血管壁受損，引起血管的塌陷、狹窄、閉塞，繼而導(dǎo)致額葉、頂葉、顳葉海馬區(qū)及基底節(jié)區(qū)等部位腦血流量改變。這些改變?cè)谠缙谕ǔＪ强赡娌⑶沂强纱鷥數(shù)?，故積極驅(qū)梅治療非常重要。如不積極治療最終導(dǎo)致血管腔狹窄甚至閉塞，繼而導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)發(fā)生缺血或梗死。

從驅(qū)梅治療后灌注變化分析，驅(qū)梅療效評(píng)估臨床上主要依靠腦脊液和血清指標(biāo)改變進(jìn)行判斷，SPECT腦部灌注也有助于療效評(píng)估[14～16，23～25]。本研究通過(guò)8例患者治療前、后各區(qū)域感興趣區(qū)灌注參數(shù)變化，發(fā)現(xiàn)治療后rCBF升高、rCBV及MTT下降(近恢復(fù)正常)；而TTP略有恢復(fù)，延長(zhǎng)仍較明顯。灌注參數(shù)表現(xiàn)由原來(lái)相當(dāng)于腦梗死前期I2期水平恢復(fù)到I1期，表明MR-PWI在一定程度上能反映標(biāo)準(zhǔn)化驅(qū)梅治療后無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒療效，提示梅毒螺旋體引起的早期血管炎性狹窄有所減輕，血流逐步恢復(fù)正常；為臨床評(píng)估無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒療效提供了新的方法。但因病例少，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

綜上所述，MR-PWI有助于反映無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒患者腦部血流灌注變化情況，為該類(lèi)患者早期診斷和治療提供幫助，同時(shí)為驅(qū)梅治療后療效評(píng)估提供幫助，還具有無(wú)輻射、評(píng)估更全面的優(yōu)勢(shì)。但因本研究病例數(shù)較少，一些研究結(jié)論還需要今后開(kāi)展大樣本量研究予以進(jìn)一步證實(shí)。