陳 琳，張 雙，笪 俊，李 文

(西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院骨科，四川 瀘州 646000)

血栓形成指深靜脈內的血液處于高凝狀態(tài)，逐漸形成血凝塊，進而阻礙靜脈回流的疾病，多在下肢形成下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)，在骨折或因其他疾病原因而長時間制動的患者中尤為常見[1]。DVT輕則直接影響患者正常肢體功能，重則DVT栓子脫落后進入體循環(huán)，當其流入肺動脈后則可導致肺栓塞甚至猝死[2]。下肢骨折是發(fā)生于股骨干、股骨頸、脛腓股骨等部位的臨床常見骨折，患者多施行手術治療。而骨折和手術的創(chuàng)傷對患者來說都屬于應激原，會引起機體應激，加之術后患者需長時間制動，保持同一體位，不利于體內靜脈血流循環(huán)，易使下肢靜脈中緩慢流動的血液逐漸凝結而發(fā)生DVT[3，4]。調查數(shù)據(jù)[5]顯示，患者若未能在骨科大手術治療后預防性使用抗凝藥物，則DVT發(fā)生概率可達40%以上。目前臨床用于降低骨折患者術后DVT發(fā)生風險的常用藥即抗血小板藥物雙嘧達莫和抗凝抗栓藥低分子肝素，現(xiàn)有研究多為單一用藥預防DVT，而有研究指出二者與其他藥物聯(lián)合預防DVT效果更明顯[6]。故本研究聯(lián)合應用抗血小板藥物雙嘧達莫與低分子肝素鈣，以減少下肢骨折手術后的DVT風險，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年6月至2021年6月于西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院施行手術的138例下肢骨折患者，納入標準：新鮮下肢骨折；單側骨折；年齡18～80歲；<48 h內就診；擬于本院施行手術；彩色多普勒檢查顯示術前雙下肢均未發(fā)生DVT；所有患者均知情同意。排除標準：存在多處骨折或外傷；肝素誘發(fā)血小板減少癥；凝血功能異常；合并惡性腫瘤、嚴重心腦血管病、肝腎功能障礙等；過敏體質；妊娠或哺乳狀態(tài)的婦女；認知異?；蚓窆δ苷系K。按照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組68例和聯(lián)合組70例，對照組男42例，女26例，年齡36～70歲[(54.46±7.32) 歲]；左側骨折38例，右側骨折30例；骨折部位：股骨干/股骨頸/脛骨平臺/其他骨折分別為24、21、18、5例；合并高血壓21例，糖尿病14例。聯(lián)合組男36例，女34例；年齡39～70歲[(54.96±9.54) 歲]；左側骨折34例，右側骨折36例；骨折類型：股骨干/股骨頸/脛骨平臺/其他分別為25、20、16、9例；合并高血壓23例，糖尿病14例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性 (P>0.05)。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法兩組均由同一醫(yī)師對下肢骨折處施行手術治療。對照組三餐前均口服福元藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的雙嘧達莫片(25 mg/片，國藥準字H34020672)，于術后24 h內開始服藥，25 mg/次。聯(lián)合組在此基礎上于臍旁2 cm處皮下注射低分子量肝素鈣(生產(chǎn)商：江蘇大同盟制藥有限公司，國藥準字H20163060)，0.6 mg/次，1次/天。均用藥10天。

1.3 觀察指標①DVT及術后引流量情況：用藥期間，參照DVT指南[7]判定DVT發(fā)生情況；于術后12、24、48 h記錄引流量；②下肢周徑差：用藥前后，以軟尺測量患者大腿和小腿周徑，各自計算患側與健側的差值；③凝血功能：用藥前后，通過貝克曼血凝分析儀、酶聯(lián)免疫吸附實驗分別對患者的活化部分凝血活酶時間(APPT)、凝血酶原時間(PT)和纖維蛋白原(FIB)、D-D聚體(D-D)水平進行測定；④骨折愈合參數(shù)：用藥前后，通過酶聯(lián)免疫吸附實驗測定血小板衍生生長因子(PDGF)、血管細胞黏附分子1(VCAM-1)、高遷移率蛋白1(HMGB1)水平；⑤安全性評價：統(tǒng)計患者用藥期間出現(xiàn)的藥物不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差表示，比較行t檢驗或重復測量數(shù)據(jù)的方差分析；計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組DVT發(fā)生率及術后引流量比較術后10天，聯(lián)合組DVT發(fā)生率低于對照組 (P<0.05)；兩組術后24、48 h的引流量均較術后12 h顯著增加(P<0.05)，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組DVT發(fā)生率及術后引流量比較

2.2 兩組雙下肢周徑差比較用藥后，兩組雙下肢周徑差水平較用藥前降低，且聯(lián)合組低于對照組 (P<0.05)。見表2。

表2 兩組雙下肢周徑差比較 (cm)

2.3 兩組凝血參數(shù)比較用藥后，兩組凝血參數(shù)水平均較用藥前改善，且聯(lián)合組改善明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組凝血參數(shù)比較

2.4 兩組骨折愈合參數(shù)比較用藥后，兩組PDGF、sVCAM-1、HMGB1水平均較用藥前改善，且聯(lián)合組優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組骨折愈合參數(shù)比較

2.5 安全性比較用藥后，對照組出現(xiàn)胃腸道反應、頭痛各2例及皮下出血1例，不良反應發(fā)生率7.35%(5/68)；聯(lián)合組出現(xiàn)頭痛3例、胃腸道反應和皮下出血各2例，不良反應發(fā)生率10.00%(10/70)。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

下肢骨折患者受骨折創(chuàng)傷這一刺激處于應激狀態(tài)，施行手術治療會破壞血管內膜結構、減緩機體血流速度，對患者造成了二次創(chuàng)傷和應激，且術中麻醉藥物的使用會影響靜脈血管壁纖維蛋白的活性而影響下肢血液循環(huán)，加之患者術后骨折處被固定，行動受限，長期臥床，影響血液循環(huán)系統(tǒng)的正常流動，血液相對凝滯而呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[8～10]；上述影響機制共同作用均使得患者術后DVT發(fā)生概率大大提高，而發(fā)生DVT后會影響患者骨折處的愈合恢復，嚴重時可導致患者肺栓塞后猝死等嚴重后果[11]，這提示臨床應對下肢骨折群體術后的DVT情況予以重視并積極預防。

我國相關指南[12]中指出，骨折患者在接受骨科大手術治療后可預防性應用相關藥物避免DVT的發(fā)生，常用藥即抗血小板藥物雙嘧達莫、低分子量的肝素。其中，雙嘧達莫對磷酸二酯酶具有抑制作用，可通過這一可逆的抑制作用增加血小板中的血小板反應抑制劑——環(huán)磷酸腺苷水平，達到抗凝效果；此外，雙嘧達莫還可增強抗血栓物質前列環(huán)素的活性、激活腺酸苷環(huán)化酶、抑制血小板的強力激動劑血栓烷素A2的形成等；從以上幾個方面發(fā)揮抗血栓功效[13]。低分子肝素鈣能夠通過激活抗凝血酶活性對凝血因子活性產(chǎn)生強力的抑制作用，緩解血液相對凝滯的狀態(tài)，進而增加血液的流動性；還可對血管內皮細胞產(chǎn)生促進作用，促進其大量釋放纖維蛋白溶解酶，增強纖溶作用，從而溶解血栓，實現(xiàn)抗血栓[14]，上述作用機制與經(jīng)典的抗凝抗血栓藥物普通肝素基本相似且作用效果更強，還可實現(xiàn)免疫調節(jié)、抗炎等多重功效。目前上述兩種抗凝、抗血栓藥物均可用于骨折患者術后，有效降低DVT風險，但單純應用一種藥物的預防效果有限，不少研究通過二者分別與其他手段聯(lián)用進行抗血栓，從而預防DVT，但關于二者聯(lián)用的預防效果如何則仍缺乏研究[15]。而本研究結果顯示，相較于僅應用雙嘧達莫的對照組，聯(lián)合組患者經(jīng)兩種抗凝藥物預防后的DVT發(fā)生率更低，且關于術后引流量和藥物不良反應方面，組間并未出現(xiàn)顯著差異，說明在下肢骨折手術術后聯(lián)合用藥能夠發(fā)揮更好的DVT預防效果，且并未明顯增加患者出血和其他藥物不良反應風險。本研究還顯示，聯(lián)合組患者雙下肢周徑差及凝血參數(shù)水平改善均優(yōu)于對照組，說明在下肢骨折術后聯(lián)合用藥能夠實現(xiàn)更好的抗凝效果，改善凝血，減少患肢腫脹。這與聯(lián)合用藥后可實現(xiàn)協(xié)同增效，從不同途徑發(fā)揮抗凝、抗血栓作用有關。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者PDGF、sVCAM-1、HMGB1水平改善較對照組更明顯，上述指標中，存在于血小板中的堿性蛋白質PDGF可通過誘導細胞趨化并促進血管再生，進而促進成骨過程；VCAM-1則是促進炎癥細胞趨化、浸潤進而參與炎癥過程的可溶性細胞黏附分子，其水平升高會加重炎癥反應而妨礙成骨細胞生成；HMGB1同樣參與機體炎癥過程，因而與VCAM-1一樣可通過炎癥機制妨礙骨折的愈合[16]。而本研究中上述因子水平均得到改善，說明下肢骨折患者聯(lián)用低分子肝素鈣、雙嘧達莫預防DVT的同時還有助于促進骨折愈合，這可能與二者聯(lián)用后協(xié)同增效而抗凝顯著、低分子肝素鈣具有抗炎作用有關。

綜上所述，臨床中施行手術治療的下肢骨折患者可選用聯(lián)用低分子肝素鈣和雙嘧達莫的方案實現(xiàn)良好的DVT預防效果，且能夠減輕患肢水腫、改善凝血功能，有助于患者骨折的愈合，安全可行。