夏麗琴

(四川省廣安市人民醫(yī)院腫瘤科，四川 廣安 638000)

乳腺癌是臨床上最常見的女性惡性腫瘤，發(fā)病率逐年升高。雖然近年來隨著乳腺癌改良根治術(shù)、放化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療等綜合治療手段的開展，乳腺癌患者的治療效果得到了明顯改善，但腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是影響乳腺癌患者預(yù)后及生存的主要原因[1，2]。曲妥珠單抗聯(lián)合化療是治療復(fù)發(fā)晚期乳腺癌的常用方案，但整體效果并不理想。血管新生是乳腺癌病灶內(nèi)重要的惡性生物學(xué)特征，也是影響化療效果的重要因素，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族中的MMP1、MMP9具有強大的促血管新生活性，是臨床上常用的血管新生標志物[3～5]。本研究以復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者為研究對象，分析了上述三種血管新生標志物水平與曲妥珠單抗聯(lián)合化療效果及預(yù)后的關(guān)系，探明影響復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者化療效果及預(yù)后的可能因素及機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年3月至2019年3月在我院診斷為復(fù)發(fā)晚期乳腺癌的患者64例。納入標準：①經(jīng)病理學(xué)檢查、結(jié)合既往病史診斷為復(fù)發(fā)晚期乳腺癌；②臨床及病理資料完整；③入組后接受曲妥珠單抗治療、堅持2個療程；④均為經(jīng)原位熒光雜交法(Fish)診斷為Her-2陽性表達的患者。排除標準：①不同意本研究，不能完成隨訪的患者；②合并其他嚴重臟器疾病包括心臟、腎臟、肝臟、肺部等可能影響本研究結(jié)果的患者；③合并可能影響本研究血清中MMP、VEGF檢測的疾病的患者。患者年齡45～72歲[(62.31±8.42)歲]，乳腺癌病史3～12年[(6.41±0.94)年]。

1.2 方法

1.2.1化療方法 所有患者使用吉西他濱聯(lián)合紫杉醇化療，在第1、8天1000 mg/m2的吉西他濱進行靜脈滴注，第2天，135 mg/m2的紫杉醇進行靜脈滴注，連續(xù)化療三周為一個療程?？偣仓委?個療程。

1.2.2血清指標檢測方法 化療前及化療后2個療程，分別采集空腹肘靜脈血3 ml，置于含有促凝膠的生化采血管內(nèi)，靜置離心后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測VEGF(購于北京健平九星生物醫(yī)藥科技有限公司批號：YZB/京1190-2019)、MMP1(購于北京健平九星生物醫(yī)藥科技有限公司批號：YZB/京1297-2019)、MMP9(購于北京健平九星生物醫(yī)藥科技有限公司批號：YZB/京1241-2019)的含量，操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 化療效果評價化療2個療程，所有患者進行MRI檢查評估乳腺癌病灶，參照RECIST 1.1標準判斷療效[5]：所有目標病灶消失為完全緩解(CR)，目標病灶長徑之和減少30%以上為部分緩解(PR)，目標病灶長徑之和增加20%以上或出現(xiàn)新發(fā)病灶為疾病進展(PD)，目標病灶長徑之和未達PR、但也不符合PD為疾病穩(wěn)定(SD)。CR、PR、SD判斷為臨床獲益。

1.4 隨訪隨訪截止時間為2019年3月31日，隨訪方式為每月門診復(fù)查，記錄患者的生存情況并計算3年生存率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，3年生存情況的多因素分析采用Cox分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征患者化療前血清VEGF、MMP1、MMP9含量的比較腫瘤直徑≥5 cm的復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者化療前的血清VEGF、MMP1、MMP9含量明顯高于腫瘤直徑<5 cm的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；不同絕經(jīng)狀態(tài)、ECOG評分、轉(zhuǎn)移部位的復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者，化療前血清VEGF、MMP1、MMP9含量的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同臨床病理特征乳腺癌患者化療前血清VEGF、MMP1、MMP9含量的比較

2.2 不同化療療效患者血清VEGF、MMP1、MMP9含量的比較化療獲益患者化療后的血清VEGF、MMP1、MMP9含量與化療前比較明顯下降，疾病進展患者化療后的血清VEGF、MMP1、MMP9含量與化療前比較明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同化療療效患者血清VEGF、MMP1、MMP9含量的比較

2.3 預(yù)后因素的Cox回歸分析以3年生存情況為應(yīng)變量，以病灶直徑以及化療前后血清VEGF、MMP1、MMP9含量為自變量進行Cox回歸分析，結(jié)果顯示，病灶直徑≥5 cm及化療后血清VEGF、MMP1、MMP9含量與化療前比較升高是3年生存的危險因素。見表3。

表3 乳腺癌患者預(yù)后因素的Cox回歸分析

3 討論

乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響患者生存及預(yù)后的重要因素，與腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移有關(guān)的因素眾多，其中血管新生已經(jīng)被多項研究證實參與了腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移過程[6，7]。VEGF、MMP1、MMP9是參與血管新生的分子，VEGF能夠直接作用于血管內(nèi)皮細胞，刺激內(nèi)皮細胞增殖并形成新生血管[8]；MMP1和MMP9能夠促進細胞外基質(zhì)的水解，一方面能夠促進癌細胞向血管的侵襲、降低血管阻力并增加病灶血供，另一方面能夠促進內(nèi)皮細胞在腫瘤病灶內(nèi)的浸潤，兩方面共同作用、有利于腫瘤病灶內(nèi)新生血管的形成[9，10]。已有相關(guān)研究表明，乳腺癌患者血清中VEGF、MMP1、MMP9的含量均明顯升高且與病理特征的惡性密切相關(guān)[11，12]；新輔助化療前后血清VEGF、MMP1、MMP9的變化與療效密切相關(guān)[13～15]。

在本研究所選擇的晚期復(fù)發(fā)乳腺癌患者中，病灶直徑≥5 cm患者化療前的血清VEGF、MMP1、MMP9含量明顯高于病灶直徑<5 cm的患者，而不同絕經(jīng)狀態(tài)、ECOG評分、轉(zhuǎn)移部位的復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者化療前的血清VEGF、MMP1、MMP9含量無明顯差異，說明在乳腺癌復(fù)發(fā)的過程中、過度的血管新生能夠促進腫瘤的生長。在晚期復(fù)發(fā)乳腺癌患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療后，評價化療效果并檢測血清VEGF、MMP1、MMP9含量的變化可知：化療獲益患者化療后的血清VEGF、MMP1、MMP9含量與化療前比較明顯下降，疾病進展患者化療后的血清VEGF、MMP1、MMP9含量與化療前比較明顯升高，說明血清VEGF、MMP1、MMP9含量的變化與晚期復(fù)發(fā)乳腺癌患者的化療效果密切相關(guān)，化療后血清VEGF、MMP1、MMP9增多的患者化療效果不佳、出現(xiàn)疾病進展，而化療后血清VEGF、MMP1、MMP9減少的患者能夠取得化療獲益。

復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者化療的最終目標是改善預(yù)后、延長生存時間。本研究在使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療后、進行了3年生存情況的隨訪，通過Cox檢驗分析生存情況發(fā)現(xiàn)，化療前及化療后血清VEGF、MMP1、MMP9含量不直接影響復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者的3年生存，這可能與不同患者間的血清血管新生標志物的含量存在個體差異有關(guān)；而化療前后血清VEGF、MMP1、MMP9含量的變化影響復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者的3年生存，化療后血清VEGF、MMP1、MMP9含量與化療前比較升高是3年生存的危險因素，這可能與VEGF、MMP1、MMP9具有強大的促血管新生作用、化療后血清指標進一步升高提示血管新生活躍，病灶內(nèi)大量新生血管的形成會促進腫瘤生成、影響化療效果及遠期預(yù)后[16，17]。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合化療后血管新生標志物VEGF、MMP1、MMP9表達水平升高與化療效果及遠期預(yù)后不佳有關(guān)。