景建軍，張云江，王 銀

(川北醫(yī)學院附屬三臺醫(yī)院/三臺縣人民醫(yī)院，四川 綿陽 621100)

肺癌發(fā)病率在惡性腫瘤中居全球首位，隨著吸煙以及大氣污染的日益嚴峻，肺癌患者呈遞增趨勢，晚期肺癌比例逐漸增加，腺癌取代鱗癌成為主要病理類型[1，2]。肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-1(MALAT-1)[3]、叉頭框轉(zhuǎn)錄因子M1(FoxM1)[4]、神經(jīng)生長因子(NGF)[5]與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。既往有研究[6]分析MALAT-1、FoxM1和NGF mRNA及蛋白表達與肺癌的關(guān)系，但血清MALAT-1、FoxM1和NGF表達水平與肺癌是否有關(guān)尚存在爭議。本研究探討血清MALAT-1、FoxM1和NGF表達水平與肺癌患者臨床病理特征及腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年10月至2020年6月我院收治的152例肺癌患者(肺癌組)，納入標準：①符合非小細胞肺癌的診斷標準[7]；②病理類型為鱗癌或腺癌；③病例資料完整。排除標準：①繼發(fā)性肺癌；②合并其他惡性腫瘤；③合并心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病。男94例，女58例，年齡47～79歲[(65.33±6.49)歲]；鱗癌86例，腺癌66例。吸煙指數(shù)≥400有104例；臨床分期：Ⅰ期29例，Ⅱ期33例，Ⅲ期61例，Ⅳ期29例；癌胚抗原陽性98例，陰性54例；區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移97例，遠處轉(zhuǎn)移29例。選取同期55例健康志愿者(對照組)，男35例，女20例。年齡45～77歲[(63.48±6.82)歲]。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，不違背醫(yī)學倫理，研究對象均知情同意，自愿參與研究。

1.2 方法①標本檢測：肺癌組入院時采集外周靜脈血5 ml，對照組體檢時采集外周靜脈血5 ml，3000 r/min分離血清，置于-20 ℃待檢。血清MALAT-1、FoxM1和NGF均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，MALAT-1試劑盒購自上海雅吉生物科技有限公司，F(xiàn)oxM1試劑盒購自上海谷研實業(yè)有限公司，NGF試劑盒購自上海勁馬實驗設(shè)備有限公司。BioTek 800 TS多功能酶標儀，購自美國伯騰儀器有限公司。按照試劑盒說明書檢驗。②資料收集：查閱醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，收集患者的臨床病理特征。腫瘤轉(zhuǎn)移特征：是否存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(肺組織內(nèi)、肺門、肺血管、支氣管的淋巴結(jié))，是否存在遠處轉(zhuǎn)移(骨、肝、腦)。根據(jù)血清MALAT-1、FoxM1和NGF水平的中位數(shù)，分為MALAT-1高水平與低水平組、FoxM1高水平與低水平組、NGF高水平與低水平組。分析血清MALAT-1、FoxM1、NGF高水平與低水平組的臨床病理特征及腫瘤轉(zhuǎn)移特征。隨訪至2021年4月，記錄肺癌患者的總生存時間。

1.3 統(tǒng)計學方法應用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以n(%)表示，比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析；繪制生存曲線，進行Log rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清MALAT-1、FoxM1、NGF水平比較肺癌組血清MALAT-1、FoxM1、NGF水平均高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血清MALAT-1、FoxM1、NGF水平比較 (pg/ml)

2.2 血清MALAT-1、FoxM1、NGF高水平與低水平組肺癌病理特征及腫瘤轉(zhuǎn)移情況比較MALAT-1高水平組病理類型為腺癌、臨床分期為Ⅳ期、有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有遠處轉(zhuǎn)移的比例高于MALAT-1低水平組(P<0.05)。FoxM1高水平組臨床分期為Ⅳ期、有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有遠處轉(zhuǎn)移的比例高于FoxM1低水平組(P<0.05)。NGF高水平肺癌患者中臨床分期為Ⅳ期、腫瘤低分化、有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有遠處轉(zhuǎn)移的比例高于NGF低水平肺癌患者(P<0.05)。見表2。

表2 血清MALAT-1、FoxM1、NGF高水平與低水平組肺癌病理特征及腫瘤轉(zhuǎn)移的差異比較 [n(%)]

2.3 血清MALAT-1、FoxM1、NGF水平與肺癌病理特征及腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析血清MALAT-1水平與病理類型、臨床分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(P<0.05)；血清FoxM1水平與臨床分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(P<0.05)；血清NGF水平與臨床分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，與腫瘤分化程度呈負相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 血清MALAT-1、FoxM1、NGF水平與肺癌病理特征及腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

2.4 血清MALAT-1、FoxM1、NGF高水平與低水平患者生存分析本研究隨訪6～42個月。MALAT-1高、低水平患者的中位總生存期為27.3個月(6.3～42.0月)、37.9個月(15.5～42.0月)；FoxM1高、低水平患者的中位總生存期為31.8個月(6.3～42.0月)、38.6個月(14.2～42.0月)；NGF高、低水平患者的中位總生存期為31.8個月(6.3～42.0月)、37.9個月(20.0～42.0月)。見圖1～圖3。

圖1 MALAT-1高、低水平患者的生存曲線比較

圖2 FoxM1高、低水平患者的生存曲線比較

圖3 NGF高、低水平患者的生存曲線比較

3 討論

3.1 血清MALAT-1與肺癌的關(guān)系MALAT-1是一種與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，主要參與轉(zhuǎn)錄起始過程[8]。MALAT-1是惡性腫瘤發(fā)生進展中的關(guān)鍵基因分子[9，10]。有研究[11，12]顯示，在癌組織中，MALAT-1呈高表達。若MALAT-1 表達被抑制可誘導癌細胞的細胞周期停滯，癌細胞停止侵襲，并且在DNA合成后期及細胞分裂期，誘導癌細胞凋亡。本研究發(fā)現(xiàn) MALAT-1高水平患者中腺癌、Ⅳ期、有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有遠處轉(zhuǎn)移的比例高于MALAT-1低水平患者，說明肺癌中MALAT-1呈高表達，MALAT-1水平越高，病理類型為腺癌、臨床分期越高，而且越容易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移，增加腫瘤侵襲能力。進一步分析預后也發(fā)現(xiàn)MALAT-1高、低水平患者的中位總生存期為27.3(6.3～42.0)個月、37.9(15.5～42.0)個月，MALAT-1高表達水平意味著預后不良。

3.2 血清FoxM1與肺癌的關(guān)系FoxM1屬于叉頭框轉(zhuǎn)錄因子，近年來研究發(fā)現(xiàn)，在惡性腫瘤中FoxM1呈高表達，參與多種癌癥信號轉(zhuǎn)導途徑[13，14]。有體外實驗[15]表示，F(xiàn)oxM1是MALAT-1的一個下游調(diào)控分子，MALAT-1調(diào)控miRNA-194-5p/FoxM1通路，進而誘導人肺泡上皮細胞凋亡。也有研究[16]表示，在肺癌進展中FoxM1促進肺成纖維細胞活化和纖維化，F(xiàn)oxM1為關(guān)鍵驅(qū)動因子，參與miR-766-3p調(diào)控肺癌細胞增殖、遷移、侵襲[17]。本研究分析血清FoxM1與肺癌病理特征及腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系，結(jié)果顯示FoxM1高水平患者中Ⅳ期、有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有遠處轉(zhuǎn)移的比例高于FoxM1低水平患者，說明FoxM1表達水平越高，肺癌臨床分期越高，而且越容易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移，中位總生存期越短。上調(diào)FoxM1增加腫瘤細胞的遷移與侵襲性，導致總生存期縮短。

3.3 血清NGF與肺癌的關(guān)系NGF是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，主要參與調(diào)控神經(jīng)細胞的生長與分化。在多種癌組織如前列腺癌[18]、骨癌[19]可發(fā)現(xiàn)NGF高表達。本研究發(fā)現(xiàn)NGF高水平患者中Ⅳ期、腫瘤低分化、有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移的比例高于NGF低水平患者；NGF高水平患者的中位總生存期也明顯短于NGF低水平患者。NGF在惡性腫瘤中的機制尚不明確，有研究[20～22]發(fā)現(xiàn)NGF可促進血管內(nèi)皮生長因子水平升高，誘導腫瘤血管生成，為腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件。

綜上所述，肺癌患者血清MALAT-1、FoxM1和NGF表達水平與病理類型、臨床分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移有關(guān)，高表達水平意味著預后不良。MALAT-1、FoxM1和NGF能否作為肺癌的靶點仍需進一步研究。