買迪娜·阿布都瓦衣提，祖里培亞·艾拜都拉，麥麗開·庫(kù)爾班

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種可導(dǎo)致呼吸困難的肺部疾病，大多由吸煙所致的長(zhǎng)期肺損傷與慢性支氣管炎引起，主要特點(diǎn)為非完全的可逆性氣流受限[1]。COPD主要表現(xiàn)為長(zhǎng)期、反復(fù)且逐漸加重的活動(dòng)耐量下降，伴有氣促、咳痰、喘息并反復(fù)加重等，甚至部分患者可出現(xiàn)全身不適、抑郁、精神紊亂等癥狀，對(duì)人們的生活水平及社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，已成為影響全球嚴(yán)重的健康問(wèn)題[2]。而肺動(dòng)脈高壓作為COPD常見的并發(fā)癥，是導(dǎo)致COPD患者預(yù)后死亡的重要因素[3]。據(jù)大量臨床研究表明，慢性肺源性心臟疾病的病發(fā)關(guān)鍵為肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生，若不予以及時(shí)控制，則易造成患者呼吸衰竭乃至死亡[4，5]。因此對(duì)合并肺動(dòng)脈高壓的COPD患者采取合適的治療方案是控制病情、改善癥狀的關(guān)鍵。本研究對(duì)合并肺動(dòng)脈高壓的COPD患者使用法舒地爾聯(lián)合阿托伐他汀治療，分析聯(lián)合治療對(duì)患者炎性因子、肺功能及心室重構(gòu)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年5月至2020年5月我院接受治療的89例COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，合并肺動(dòng)脈高壓者，在COPD基礎(chǔ)上合并靜息時(shí)肺動(dòng)脈平均壓>25 mmHg或運(yùn)動(dòng)時(shí)肺動(dòng)脈平均壓>30 mmHg；②經(jīng)影像學(xué)檢查未出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)外感染者；③臨床資料完整者；④患者與家屬均知曉本研究且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患凝血功能障礙/嚴(yán)重腎功能不全者；②語(yǔ)言溝通障者或患精神疾病無(wú)法配合治療者；③對(duì)研究藥物過(guò)敏者；④合并心功能不全者、慢性血栓栓塞性肺高壓及肺間質(zhì)纖維化者；⑤中途退出研究者。按照用藥方案不同，分為研究組(n=46)和對(duì)照組(n=43)。兩組基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法所有患者入院后均予吸氧、止咳、化痰、抗炎、抗壓、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。對(duì)照組予以阿托伐他汀(北京漢典制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213108)治療，溫水吞服，10 mg/d，1次/天，不間斷用藥14 d。研究組在應(yīng)用阿托伐他汀的基礎(chǔ)上聯(lián)用法舒地爾(天津紅日藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040356)治療，將法舒地爾30 mg加入100 ml的0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，2次/天，持續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效[7]：顯效：患者咳嗽、咳痰、氣促、喘息、缺氧等臨床癥狀明顯改善，肺功能顯著改善；有效：患者咳嗽、咳痰、氣促、喘息、缺氧等臨床癥狀較治療前明顯減輕，肺功能明顯改善；無(wú)效：患者咳嗽、咳痰、氣促、喘息、缺氧等臨床癥狀及肺功能無(wú)改善甚至有加重?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②炎性因子：于治療前后抽取患者5 ml靜脈血，抗凝、離心(3000 r/min，10 min)隨后將分離的血漿置-20 ℃冰箱保存。C-反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒由美國(guó)R&D公司提供，具體操作方法嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。③肺功能及肺循環(huán)指標(biāo)：治療前后采用德國(guó)耶格公司生產(chǎn)的Masterscreen 肺功能儀測(cè)定兩組1秒用力呼氣容積(FEV1)及1秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC)；采用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)定靜息狀態(tài)平均肺動(dòng)脈壓(MPAP)。④心室重構(gòu)：治療前后采用荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)的Affiniti 50彩色B超診斷儀檢測(cè)兩組收縮末期升主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑(AO)、三尖瓣最大反流速度(TRVmax)、右室射血分?jǐn)?shù)(RVEF)、右室舒張末內(nèi)徑(RVDD)、右室心肌質(zhì)量指數(shù)(RVMI)。⑤不良反應(yīng)：包括消化不良、腹痛、頭痛、頭暈等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較研究組治療后總有效率高于對(duì)照組(χ2=4.522，P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組炎性因子指標(biāo)比較與治療前相比，兩組治療后CRP、IL-8、TNF-α水平降低，且研究組降低更顯著(P<0.05)。見表3。

表3 兩組CRP、IL-8、TNF-α水平比較

2.3 兩組肺功能及肺循環(huán)指標(biāo)比較兩組治療后MPAP均下降、FEV1及FEV1/FVC均上升(P<0.05)，且研究組變化更顯著(P<0.05)。見表4。

表4 兩組MPAP、FEV1、FEV1/FVC水平比較

2.4 兩組心室重構(gòu)比較兩組治療后AO及RVDD均下降、TRVmax、RVEF及RVMI均上升(P<0.05)，且研究組變化更顯著(P<0.05)。見表5。

表5 兩組AO、TRVmax、RVEF、RVDD、RVMI水平比較

2.5 兩組不良反應(yīng)比較兩組血、尿常規(guī)與血尿素氮檢測(cè)結(jié)果均正常。研究組出現(xiàn)3例消化不良、2例腹痛、1例頭痛、1例頭暈；對(duì)照組出現(xiàn)2例消化不良、1例腹痛、1例頭痛、1例頭暈；均未予以特殊處理，停藥后自行好轉(zhuǎn)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.246，P=0.620)。

3 討論

COPD是常見的慢性呼吸道疾病之一，近年來(lái)發(fā)病率、致殘率和病死率均逐漸上升，據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，每年死于COPD患者的人數(shù)可達(dá)276萬(wàn)，其占總死亡人數(shù)的5.1%左右[8～10]。而肺動(dòng)脈高壓是其重要并發(fā)癥，相關(guān)研究表示，肺動(dòng)脈高壓是促使COPD患者進(jìn)展到肺心病的重要環(huán)節(jié)，對(duì)COPD患者的預(yù)后造成極大影響[11]。目前COPD合并肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與結(jié)構(gòu)因素、功能性因素有關(guān)，不同的致病機(jī)制作用于肺血管的部位不同，所發(fā)揮的作用也不同[12]。此外，激活的炎癥細(xì)胞會(huì)通過(guò)釋放TNF-α、IL-8等介質(zhì)，這些介質(zhì)可對(duì)肺結(jié)構(gòu)造成破壞，以及推動(dòng)機(jī)體中性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[13，14]。除炎癥外，肺部的蛋白酶同抗蛋白酶失衡、氧化同抗氧化失衡及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等皆在COPD合并肺動(dòng)脈高壓發(fā)病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[15，16]。

目前對(duì)于合并肺動(dòng)脈高壓的COPD患者臨床常采取的治療方式為針對(duì)病因誘因進(jìn)行治療，但并不能從根本上予以有效的治療[17，18]。相關(guān)研究指出，對(duì)COPD合并肺動(dòng)脈高壓病因誘因的治療僅可改善臨床癥狀，不能有效緩解病情[19]，故還應(yīng)找尋新的治療手段，以便有效改善患者的生活質(zhì)量。Aparna等[20]研究表明，他汀類藥物可有效降低血脂，近年來(lái)在治療肺動(dòng)脈高壓方面的有益作用備受關(guān)注。但大量臨床實(shí)踐表示，患者長(zhǎng)期服用易產(chǎn)生依賴性，甚至可能導(dǎo)致心肌損傷加重，故在常規(guī)治療基礎(chǔ)上單純應(yīng)用阿托伐他汀存在局限性[21]。Rho激酶信號(hào)通路異常活化為導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓重要環(huán)節(jié)，而法舒地爾屬于Rho激酶抑制劑的一種，可有效預(yù)防以及改善多種因素造成的血管痙攣，同時(shí)還可有效緩解機(jī)體的炎癥反應(yīng)，對(duì)COPD合并肺動(dòng)脈高壓有效較佳的應(yīng)用價(jià)值。Pasini等[22]研究指出，將法舒地爾與阿托伐他汀聯(lián)合使用時(shí)對(duì)改善肺動(dòng)脈高壓更為顯著。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥總有效率91.30%，其治療療效明顯高于單一用藥，且治療后研究組MPAP、FEV1、FEV1/FVC改善程度優(yōu)于對(duì)照組，與Lammi等[23]報(bào)道結(jié)果相似，證實(shí)聯(lián)合用藥臨床療效更佳，能有效改善患者臨床癥狀及MPAP、FEV1、FEV1/FVC水平，促進(jìn)患者進(jìn)一步的康復(fù)。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)考慮為[24，25]，法舒地爾能通過(guò)促進(jìn)支氣管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖，改變內(nèi)皮腺舒張和收縮因子間均衡狀態(tài)、炎性反應(yīng)等機(jī)制來(lái)改善患者的肺動(dòng)脈高壓進(jìn)程，但對(duì)于病情發(fā)展過(guò)程中的一些重要問(wèn)題尚不能完全解決，而阿托伐他汀可通過(guò)抑制肺組織炎性物質(zhì)的釋放，發(fā)揮調(diào)節(jié)肺平滑肌細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和凋亡的作用，繼而延緩肺血管的重塑以及右心室代償性的肥厚，使肺動(dòng)脈高壓下降。兩者聯(lián)用時(shí)，可發(fā)揮協(xié)同作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后CRP、IL-8、TNF-α水平均較治療前改善，說(shuō)明兩種方式均可緩解機(jī)體炎性反應(yīng)，但研究組CRP、IL-8、TNF-α水平改善程度優(yōu)于對(duì)照組。究其原因：法舒地爾是激酶抑制劑，其可有效的改善多種原因造成的血管痙攣以及減輕細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，故對(duì)COPD合并肺動(dòng)脈高壓的治療效果較佳；而阿托伐他汀作為他汀類藥物，不僅可有效減輕肺動(dòng)脈內(nèi)膜增生的情況，其在減輕肺部炎癥反應(yīng)也具有較佳的療效，因此法舒地爾與阿托伐他汀聯(lián)合治療對(duì)緩解炎性反應(yīng)效果更明顯。且聯(lián)合用藥不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生，具有一定安全性。本研究通過(guò)對(duì)患者心室重構(gòu)進(jìn)行量化分析，結(jié)果顯示，研究組治療后AO、RVDD、、TRVmax、RVEF及RVMI水平均優(yōu)于對(duì)照組，表明法舒地爾聯(lián)合阿托伐他汀治療對(duì)抑制COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者心室重構(gòu)具有積極作用。

綜上，COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者采取法舒地爾與阿托伐他汀聯(lián)合治療療效確切，可有效調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，降低肺動(dòng)脈壓，改善肺功能，并抑制心室重構(gòu)，且安全性高，值得臨床應(yīng)用推廣。