畢仁杰 黃 迪 王立坤 彭 濤 李曙光

1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院胃腸腫瘤外科，河北張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，河北張家口 075000；3.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院內(nèi)鏡中心，河北張家口 075000

肺外小細(xì)胞癌自首次出現(xiàn)在縱隔腺體以來，就成為了病理學(xué)家和腫瘤學(xué)家相當(dāng)關(guān)注的焦點(diǎn)。一般來說，這類腫瘤在形態(tài)、臨床行為和組織學(xué)特征方面與肺小細(xì)胞癌相似，且具有較高侵襲性。原發(fā)性乳腺小 細(xì) 胞 癌（primary small cell carcinoma of the breast，SmCC）是一種罕見的乳腺惡性腫瘤，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌癌的一種亞型，臨床也常歸納于乳腺小細(xì)胞惡性腫瘤之列。由于其罕見性，SmCC 的生物學(xué)特征及臨床特點(diǎn)，沒有被清晰的闡釋。筆者對河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）的3 例患者，結(jié)合文獻(xiàn)對其進(jìn)行討論。

1 病例資料

病例1：患者，女，61 歲，主因“體檢發(fā)現(xiàn)右乳腫物5 d”于2015 年7 月就診于我院。右乳外上象限11 點(diǎn)鐘方向，距離乳頭約5 cm 可觸及一直徑2.0 cm×1.8 cm大小腫物，質(zhì)硬，界欠清。B 超提示右乳外上肌層與脂肪層之間實性占位性病變，雙腋下腫大淋巴結(jié)。鉬靶及MRI 提示右乳外上象限類圓形光滑病灶，均勻強(qiáng)化，界清，病灶動態(tài)增強(qiáng)掃描曲線呈平臺-流入型。行右乳癌保乳術(shù)，術(shù)后病理示右乳小細(xì)胞惡性腫瘤，腫瘤浸潤橫紋肌及纖維脂肪組織，淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移（0/8）。免疫組織化學(xué)染色：雌激素受體（estrogen receptor，ER）（-），孕激素受體（progesterone receptor，PR）（+30%弱陽），HER-2（-），波形蛋白（vimentin，Vim）（部分+），CD99（+），Ki-67（約+30%），細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）（-），CD56（-），突觸素（Syn）（-），F(xiàn)ISH 檢測不支持原始神經(jīng)外胚葉腫瘤。分期：pT1cN1M0。行6 周期AC（表柔比星+環(huán)磷酰胺）方案輔助化療。隨訪54 個月，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

病例2：患者，女，46 歲，主因“發(fā)現(xiàn)左乳腫物2 個月”于2019 年6 月就診于我院。左乳內(nèi)上象限10 點(diǎn)鐘方向，距離乳頭約4 cm 可觸及一直徑2.0 cm×1.5 cm大小腫物，質(zhì)硬，界欠清。B 超提示左乳內(nèi)上可見實性占位病變，BI-RADS 4a 類，腋下、鎖骨上未見腫大淋巴結(jié)。鉬靶示未見明顯鈣化。行左乳癌保乳術(shù)，術(shù)后病理示左乳小細(xì)胞癌（圖1A）。免疫組織化學(xué)染色：CK（+），Ki-67（+＞75%），ER（-），PR（-），Her-2（-），CD99（-），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（+），CD56（+），Syn（+），CD3（-），CD20（-），Vim（-）。分期：pT2N0M0。術(shù)后6 周期EP（依托泊苷+順鉑）方案輔助化療。隨訪7 個月未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

病例3：患者，男，80 歲，主因“右乳腫物2 個月，疼痛伴破潰10 d”于2016 年4 月就診于我院。右乳皮膚可見局部紅腫伴破潰，右乳外上象限10 點(diǎn)鐘方向，距離乳頭4 cm 可觸及一直徑約5.0 cm 大小腫物，質(zhì)硬，界不清，無壓痛，與周圍組織粘連。B 超提示右乳外上象限實性占位性病變，邊界欠清。鉬靶示呈團(tuán)塊狀致密影。因患肥厚性梗阻性心臟病，心功能差，行乳房切除術(shù)。術(shù)后病理示右乳小細(xì)胞癌（圖1B）。免疫組織化學(xué)染色：ER（-），PR（-），Her-2（-），CD21（-），CD20（-），CD3（-），CD99（-），CD10（-），CD4（-），CD8（-），Ki-67（約40%），嗜鉻粒蛋白（CgA）（弱+），Syn（+）（圖1C），bcl-2（+）。分期：pT3N0M0?；颊呒凹覍倬芙^術(shù)后輔助化療，患者術(shù)后1 年因心臟病死亡。

圖1 SmCC 患者術(shù)后病理及免疫組織化學(xué)染色

2 討論

SmCC 是乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的一個亞型，臨床上極為少見，1983 年Wade 等[1]報道了第1 例SmCC，而截至目前我國僅報道了10 余例[2]。乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine breast cancer，NEBC）來源于乳腺組織內(nèi)自身細(xì)胞還是其他部位神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，目前尚未明確。目前比較熱門的假說認(rèn)為NEBC 來源于腫瘤干細(xì)胞向上皮細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的分化[3-5]。另外兩個較早的假說認(rèn)為NEBC 來源于向乳腺遷移的神經(jīng)嵴嗜銀細(xì)胞，或者來源于乳腺組織中存在的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞[5]。所以對于SmCC 的起源仍需進(jìn)一步研究，目前尚未定論。

SmCC 患者大多數(shù)為老年女性，年齡＞60 歲的女性發(fā)生SmCC 的概率較大[6]。SmCC 的診斷主要在于與乳腺以外部位原發(fā)小細(xì)胞癌予以鑒別，確診依靠術(shù)后病理診斷以及參考標(biāo)本的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果[7]。通常認(rèn)為CgA、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、Syn 陽性表達(dá)率＞50%，即可診斷乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌[8]，在排除了其他部位原發(fā)癌的情況下，結(jié)合癌細(xì)胞鏡下形態(tài)與免疫組織化學(xué)染色結(jié)果，即可診斷SmCC。小細(xì)胞癌最常發(fā)生在肺，其次包括腸、囊、胰腺、唾液腺、膀胱、子宮頸和前列腺等（發(fā)生率為2.5%～4.0%）[9-12]，發(fā)生于乳腺的病例非常罕見。研究發(fā)現(xiàn)，在SmCC 中，71%的患者有血管侵犯，59%的患者有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，61%的腫瘤有導(dǎo)管內(nèi)病變[13]。SmCC 的HE 染色和免疫組織化學(xué)染色特征與其他部位的小細(xì)胞癌幾乎相同[13]。在HE 切片上，例2、3 患者的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為典型的小細(xì)胞癌，呈片狀，不規(guī)則的巢狀，由小到中型細(xì)胞組成的小梁，細(xì)胞漿極少，細(xì)胞核呈深染角狀，甚至有染色質(zhì)和不明顯的核仁，有絲分裂數(shù)量眾多，并有廣泛的淋巴浸潤。SmCC 的內(nèi)部和周圍有少量原位成分（＜腫瘤細(xì)胞成分的5%）。免疫組織化學(xué)染色檢測中激素受體方面，根據(jù)Sadanaga 等[14]對SmCC 的報道，ER 陽性率為27%，PR 陽性率為33%，Her-2 過表達(dá)僅占報道病例的4.8%。因此SmCC 的內(nèi)分泌受體及Her-2 常為低表達(dá)狀態(tài)[15-16]。另外在SmCC 中神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物（如CKCAM5.2、嗜鉻粒蛋白、突觸蛋白和CD56）呈不同程度陽性[6,9]。SmCC 常為CK7 陽性、CK20 陰性，肺小細(xì)胞癌常為CK7 陰性、CK20 陰性[13]。而TTF-1在肺源性和肺外小細(xì)胞癌中有表達(dá)[17]。有報道稱TTF-1 陽性可提示原位癌是SmCC 的直接前體[18]。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物和TTF-1 的陽性表達(dá)可有力支持SmCC 診斷[19]。例2 患者神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CK、Syn、CD56、TTF-1 均陽性，同時內(nèi)分泌受體ER、PR 以及Her-2 呈低表達(dá)狀態(tài)，符合多數(shù)SmCC 的免疫組織化學(xué)染色特點(diǎn)，例3 患者Syn 陽性，CgA 弱陽性，多數(shù)SmCC 的細(xì)胞凋亡抑制基因bcl-2 表達(dá)陽性，結(jié)合HE染色組織學(xué)觀察及全身影像學(xué)檢查結(jié)果排除其他腫瘤來源，例2、3 患者明確SmCC診斷。

SmCC 的治療方案主要有手術(shù)、化療和放療，目前認(rèn)為乳腺小細(xì)胞癌的化療方案與肺小細(xì)胞癌類似，但尚無統(tǒng)一化療方案[20-21]。2018 年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦的肺小細(xì)胞癌化療方案包括：順鉑或卡鉑+依托泊苷、伊立替康+順鉑及卡鉑+依托泊苷+阿特珠單抗等[22]，這對于選擇乳腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的化療方案有一定借鑒意義。伊立替康是治療肺小細(xì)胞癌的關(guān)鍵藥物，伊立替康和順鉑聯(lián)合方案治療肺小細(xì)胞癌，也可用于肺外小細(xì)胞癌如食管小細(xì)胞癌[23]。這可能是治療小細(xì)胞癌一種有效的治療方法。也有報道建議根據(jù)Ki-67 的表達(dá)情況使用基于蒽環(huán)類藥物化療，研究發(fā)現(xiàn)SmCC 的Ki-67 陽性細(xì)胞的平均值為16%～32%，而對于Ki-67＞15%的小細(xì)胞亞型，推薦使用順鉑和依托泊苷[24]。McCullar 等[25]在2007—2015 年間對乳腺小細(xì)胞癌和肺小細(xì)胞癌的患者進(jìn)行了多達(dá)25 種免疫組化染色的評估，有33%的乳腺小細(xì)胞癌患者中存在PIK3CA 突變，而在肺部小細(xì)胞癌中則沒有，乳腺小細(xì)胞癌中PIK3CA 突變的發(fā)生率增加，這可能是靶向藥物治療乳腺小細(xì)胞癌的一個潛在靶點(diǎn)，有待進(jìn)一步探索及研究。

SmCC 的預(yù)后與肺小細(xì)胞癌的預(yù)后一樣差[23,26]。盡管腫瘤細(xì)胞對化療敏感，疾病進(jìn)展高核級、腫瘤大小和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已被確定為遠(yuǎn)處無復(fù)發(fā)生存的重要負(fù)性預(yù)后因素。另有報道稱，神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的小細(xì)胞癌的預(yù)后與其他侵襲性乳腺癌相同，取決于腫瘤的分期、分級、黏液分泌和頂漿細(xì)胞分化[27]，Ki-67 表達(dá)是無病生存的獨(dú)立預(yù)后因素。然而如果早期發(fā)現(xiàn)此類腫瘤，預(yù)后會更好，手術(shù)、化療和放療等聯(lián)合治療可能會延長生存時間。同時也希望對腫瘤臨床特點(diǎn)的認(rèn)識有所提高，從而開發(fā)出新的治療模式。