劉楊，程昉，王艷玲，艾香艷，朱振航，趙福濤

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syn-drome, pSS)是一種主要累及外分泌腺的慢性自身免疫性疾病，其診斷取決于臨床癥狀、體征以及自身抗體檢測和唇腺活檢等。目前診斷pSS的標準有2002 年美國歐洲共識小組(AECG)分類標準[1]、2012 年美國風濕病學會( ACR)分類標準[2]，以及2016年 ACR/EULAR共識[3]。三個標準中均包括唾液腺活檢和抗-Ro/SSA抗體，這是診斷的重要組成部分。但是，唇腺活檢為創(chuàng)傷性檢查且部分患者活檢結果可能表現(xiàn)為陰性，因此需要采取替代性的檢查方法進行診斷。相對于侵入性的唾液腺造影等檢查，涎腺超聲(salivary gland ultrasonography，SGUS)具備無創(chuàng)、便捷等優(yōu)勢，還可以多角度評估pSS 患者唾液腺形態(tài)結構和功能改變。目前已有多個研究證實SGUS在診斷pSS中的作用，并提出了各種評分系統(tǒng)[4-7]，用于評估腺體大小、實質回聲和不均一性、邊界清晰性和血流改變。2019年OMERACT(outcome measures in rheumatology clinical trials)工作組將涎腺異常病變定義為局限或彌漫的無、低回聲灶[8]。本研究目的是確定簡化的SGUS半定量評分系統(tǒng)在pSS診斷和病情評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究共收集2018年12月至2020年7月本院風濕免疫科門診及住院的口干和(或)眼干患者154例，96例符合2016年 ACR/EULAR共識：pSS分類標準，為pSS組；其中男性5例，女性91例。余58例為非pSS組，其中男性4例，女性54例。均無頭頸部放療史、活動性丙肝、AIDS等病史。

1.2 SGUS檢查

所有患者均接受涎腺B超檢查，選用PHIUPS iU22彩超診斷儀，高頻線陣探頭，頻率范圍5～12 MHz。依次檢查雙側腮腺、頜下腺及周圍組織。將患者每個腺體測量結果按照以下0～3分評分方法進行評分[9]。0分：正常實質；1分：輕度回聲不均；2分：中度回聲不均；3分：彌漫的回聲不均。對4個腺體的得分進行總和，評分范圍0～12分。

1.3 其他檢查

記錄患者血清學檢查結果，包括抗核抗體(antinuclear antibody,ANA)、抗-Ro/SSA抗體、抗-La/SSB抗體、抗著絲點抗體、血沉(ESR)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)、類風濕因子(rheumatoid factors,RF)等，并評估pSS組患者EULAR干燥綜合征疾病活動指數(shù)(ESSDAI)。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 臨床資料

本研究入組154例患者，其中131例進行唇腺活檢檢查。96例患者符合ACR/EULAR共識，為pSS組；58例患者為非pSS組，其中8例確診未分化結締組織病，2例確診為結節(jié)病，1例確診為IgG4相關疾病，余47例為單純口眼干燥癥。兩組年齡、性別、涎腺腫大及口干癥狀發(fā)生率均未觀察到差異；兩組病程、Schirmer試驗、唾液流率、ANA/抗-Ro/SSA抗體/抗-La/SSB抗體/抗著絲點抗體陽性率、血IgG、ESR、RF陽性率等差異顯著，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且pSS組眼干癥狀發(fā)生率相對較高。pSS組SGUS總評分0～12分，中位數(shù)(M)為8分，四分位距(IQR)為2；非pSS組唾液腺總評分0～8分，M為0分，IQR為2，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)(表1)。

表1 研究人群的基線特征Table 1 Baseline characteristics of the study population

2.2 SGUS評分系統(tǒng)的診斷價值

根據SGUS評分結果，繪制ROC曲線，其曲線下面積為0.868 (95%CI為0.807至0.929)(圖1)，最佳分界點為5，取最相近的真實值6做為截斷值時，84例患者SGUS陽性(SGUS得分≥6)，78例確診為pSS組；6例為非pSS組，其中1例確診為結節(jié)病，1例為IgG4相關疾病，2例為未分化結締組織病, 2例為單純口眼干燥癥。另外70例患者SGUS陰性(SGUS得分<6)，其中pSS患者18例，非pSS患者52例。SGUS評分與ACR/EULAR共識的絕對符合率為84.4%(130/154)，敏感性為81.3% (78/96)，特異性為89.6% (52/58)，陽性預測值為92.9% (78/84)，陰性預測值為74.3% (52/70)。

圖 1 SGUS評分診斷pSS的ROC曲線Fig 1 ROC curve of SGUS score in diagnosis of pSSpSS：干燥綜合征；SGUS：涎腺超聲

2.3 SGUS評分與抗SSA抗體聯(lián)合診斷價值

SGUS陽性并抗-Ro/SSA抗體陽性患者中，100%符合ACR/EULAR共識；在SGUS陽性并抗-Ro/SSA 抗體陰性的患者中，79.3%符合ACR/EULAR共識；SGUS陰性且抗-Ro/SSA抗體陽性的患者中， 72.7%符合ACR/EULAR共識；SGUS陰性且無抗-Ro/SSA 抗體的患者中，83.1% 未達到ACR/EULAR共識(表2)。

表2 SGUS評分聯(lián)合抗SSA抗體診斷價值Table 2 Diagnostic value of SGUS score combined withanti-SSA antibody

2.4 SGUS評分與pSS疾病特征間的關聯(lián)

SGUS陽性組和SGUS陰性組在ANA、抗-Ro/SSA陽性率、唾液流率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。但年齡、性別、抗-La / SSB陽性率、RF、IgG、Schirmer試驗陽性、唇腺活檢陽性和ESSDAI等兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(表3)。

表3 pSS患者SGUS陽性組與陰性組臨床特征Table 3 Clinical characteristics of SGUS positive and negative groups in patients with PSS

2.5 SGUS評分的影響因素

為了評估腺體結構改變的危險因素，進行二元Logistic回歸分析，結果僅發(fā)現(xiàn)唾液流率與SGUS評分獨立相關(表4)。

表4 SGUS評分多因素回歸分析Table 4 Multivariate regression analysis of SGUS score

3 討論

pSS診斷是復雜的過程，沒有一個單一的檢查能夠直接確診。目前廣泛使用的分類標準均包含一個重要條目，即存在客觀的唾液腺受累。目前還沒有一個標準的方法評估唾液腺結構受累。超聲是一種簡易的、經濟的、非侵入性的技術，可以反復進行而不會使患者不適，因此，SGUS作為pSS 的非侵入性診斷成像工具最有吸引力。迄今為止，應用較廣泛的SGUS評分系統(tǒng)主要包括以下幾種， De Vita等[10]最早根據腺體實質均一性提出0～3級簡化評分系統(tǒng)，其敏感性84.6%～98%，特異性52%～92.2%。Milic等[9]在簡化評分基礎上提出0～12評分系統(tǒng)。其靈敏度95.1%，特異性90.0%，LIN等[11]采用此評分系統(tǒng)對94例疑似pSS患者進行評估，其敏感性86.0%，特異性84.0%。Salaffi等[12]的SGUS評分系統(tǒng)(0～16)顯示pSS的靈敏度為90.0%，特異性為53.3%。然而，Hocevar等[13]調查了幾個SGUS變量，提出了一個新的SGUS評分系統(tǒng)(0～48),多個研究顯示[3,13-14]其靈敏度為58.8%～88.6%，特異性為84.2%～98.7%。這4種評分方法相比，前3者敏感性較高，后者特異性高?？紤]到研究樣本人群及樣本量差異、應用不同的分類標準集，以及在評估超聲圖像時不夠客觀等因素，各種評分系統(tǒng)的診斷價值還有待進一步研究。

本研究采用0～12簡易評分系統(tǒng)對患者進行評估，結果顯示pSS患者的SGUS評分明顯高于有干燥癥狀的患者。其預測pSS的準確性很好，取6作為最佳截斷值時，其診斷敏感性為81.3%，特異性為89.6%，陽性符合率為92.9%，陰性符合率為74.3%，表明SGUS陽性預測診斷，但陰性不能排除診斷。此前國內Zhang等[6]采用0～48評分系統(tǒng)進行研究(n=162)，其敏感性88.6%，特異性84.2%，對pSS具有較高的應用價值。而本研究采用0～12簡易評分系統(tǒng)并沒有使診斷準確性下降，盡管本研究結果略低于Milic等[9]研究敏感性和特異性高達95.1%及90.0%。在臨床上0～12分簡易評分系統(tǒng)簡潔、實用，可以節(jié)省超聲診斷時間，減少患者的經濟負擔。

本研究中，SGUS與抗-Ro/SSA抗體聯(lián)合可進一步提高診斷價值，SGUS陽性且有抗-Ro/SSA抗體患者中，陽性符合率為100%。在SGUS陰性且無抗-Ro/SSA抗體的患者中，陰性符合率為(49/59)83.1%。此前有研究顯示，在SGUS與抗-Ro/SSA抗體雙重陽性的患者中，97% (35/36)符合ACR/EULAR共識；在SGUS與抗-Ro/SSA抗體雙重陰性的患者中，98%(44/45)未達到ACR/EULAR共識[4]；本研究結果與其陽性符合率類似，陰性符合率略低，可能與本研究樣本量較少等因素相關。本研究SGUS陰性且無抗-Ro/SSA抗體的患者中10例16.9%(10/59)確診為pSS，其中6例有明確干眼癥，4例唾液流率下降，行唇腺活檢陽性，確診為pSS。提示在臨床工作中如患者癥狀典型，即使其自身抗體、SGUS陰性，仍需進一步完善唇腺活檢，以免漏診。本研究發(fā)現(xiàn)SGUS評分與臨床和實驗室結果有很好的相關性，在SS患者中，SGUS評分≥ 6與ANA、抗-Ro/SSA陽性及唾液流率相關，既往有研究顯示SGUS評分與ANA、抗SSA/SSB抗體等自身抗體陽性率相關[14]，表明局部炎癥損傷與自身抗體產生之間存在密切關系、本研究沒有發(fā)現(xiàn)SGUS評分與ESSDAI之間有相關性，這與Lee[14]等研究結果類似。然而，也有研究使用0～3分評分系統(tǒng)，結果顯示SGUS評分與pSS患者疾病活動度相關[8，15]，且可能用于預測pSS患者的預后及在藥物療效評估中發(fā)揮的作用[16-17]。為了評估腺體結構損害的危險因素，本研究使用二元回歸模型，發(fā)現(xiàn)僅唾液流率與涎腺超聲相關。之前也有研究采用0～48分評分系統(tǒng)，結果提示唾液流率、抗-Ro/SSA和抗-La/SSB雙重血清陽性是唾液腺結構損害的危險因素[14]。這些差異可能是因為樣本人群差異、使用不同的評分系統(tǒng)及評估者的客觀因素等原因造成，未來仍需大樣本、多中心的臨床研究進一步證實。

綜上，SGUS實質不均一性評分(0～12分) 對pSS有較高診斷價值，聯(lián)合抗-Ro/SSA抗體可進一步提高診斷價值，且評分簡便，易于臨床應用。建議在評估可疑pSS患者時，可首先進行SGUS檢查，以減輕患者有創(chuàng)檢查的痛苦。另外，SGUS對病情評估及預后的作用中，本研究樣本量較小，未來仍需大樣本、多中心的臨床研究進一步證實。