劉楊，程昉，王艷玲，艾香艷，朱振航，趙福濤

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syn-drome, pSS)是一種主要累及外分泌腺的慢性自身免疫性疾病，其診斷取決于臨床癥狀、體征以及自身抗體檢測(cè)和唇腺活檢等。目前診斷pSS的標(biāo)準(zhǔn)有2002 年美國(guó)歐洲共識(shí)小組(AECG)分類標(biāo)準(zhǔn)[1]、2012 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)( ACR)分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，以及2016年 ACR/EULAR共識(shí)[3]。三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中均包括唾液腺活檢和抗-Ro/SSA抗體，這是診斷的重要組成部分。但是，唇腺活檢為創(chuàng)傷性檢查且部分患者活檢結(jié)果可能表現(xiàn)為陰性，因此需要采取替代性的檢查方法進(jìn)行診斷。相對(duì)于侵入性的唾液腺造影等檢查，涎腺超聲(salivary gland ultrasonography，SGUS)具備無(wú)創(chuàng)、便捷等優(yōu)勢(shì)，還可以多角度評(píng)估pSS 患者唾液腺形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能改變。目前已有多個(gè)研究證實(shí)SGUS在診斷pSS中的作用，并提出了各種評(píng)分系統(tǒng)[4-7]，用于評(píng)估腺體大小、實(shí)質(zhì)回聲和不均一性、邊界清晰性和血流改變。2019年OMERACT(outcome measures in rheumatology clinical trials)工作組將涎腺異常病變定義為局限或彌漫的無(wú)、低回聲灶[8]。本研究目的是確定簡(jiǎn)化的SGUS半定量評(píng)分系統(tǒng)在pSS診斷和病情評(píng)估中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究共收集2018年12月至2020年7月本院風(fēng)濕免疫科門診及住院的口干和(或)眼干患者154例，96例符合2016年 ACR/EULAR共識(shí)：pSS分類標(biāo)準(zhǔn)，為pSS組；其中男性5例，女性91例。余58例為非pSS組，其中男性4例，女性54例。均無(wú)頭頸部放療史、活動(dòng)性丙肝、AIDS等病史。

1.2 SGUS檢查

所有患者均接受涎腺B超檢查，選用PHIUPS iU22彩超診斷儀，高頻線陣探頭，頻率范圍5～12 MHz。依次檢查雙側(cè)腮腺、頜下腺及周圍組織。將患者每個(gè)腺體測(cè)量結(jié)果按照以下0～3分評(píng)分方法進(jìn)行評(píng)分[9]。0分：正常實(shí)質(zhì)；1分：輕度回聲不均；2分：中度回聲不均；3分：彌漫的回聲不均。對(duì)4個(gè)腺體的得分進(jìn)行總和，評(píng)分范圍0～12分。

1.3 其他檢查

記錄患者血清學(xué)檢查結(jié)果，包括抗核抗體(antinuclear antibody,ANA)、抗-Ro/SSA抗體、抗-La/SSB抗體、抗著絲點(diǎn)抗體、血沉(ESR)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factors,RF)等，并評(píng)估pSS組患者EULAR干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)(ESSDAI)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

本研究入組154例患者，其中131例進(jìn)行唇腺活檢檢查。96例患者符合ACR/EULAR共識(shí)，為pSS組；58例患者為非pSS組，其中8例確診未分化結(jié)締組織病，2例確診為結(jié)節(jié)病，1例確診為IgG4相關(guān)疾病，余47例為單純口眼干燥癥。兩組年齡、性別、涎腺腫大及口干癥狀發(fā)生率均未觀察到差異；兩組病程、Schirmer試驗(yàn)、唾液流率、ANA/抗-Ro/SSA抗體/抗-La/SSB抗體/抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性率、血IgG、ESR、RF陽(yáng)性率等差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且pSS組眼干癥狀發(fā)生率相對(duì)較高。pSS組SGUS總評(píng)分0～12分，中位數(shù)(M)為8分，四分位距(IQR)為2；非pSS組唾液腺總評(píng)分0～8分，M為0分，IQR為2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(表1)。

表1 研究人群的基線特征Table 1 Baseline characteristics of the study population

2.2 SGUS評(píng)分系統(tǒng)的診斷價(jià)值

根據(jù)SGUS評(píng)分結(jié)果，繪制ROC曲線，其曲線下面積為0.868 (95%CI為0.807至0.929)(圖1)，最佳分界點(diǎn)為5，取最相近的真實(shí)值6做為截?cái)嘀禃r(shí)，84例患者SGUS陽(yáng)性(SGUS得分≥6)，78例確診為pSS組；6例為非pSS組，其中1例確診為結(jié)節(jié)病，1例為IgG4相關(guān)疾病，2例為未分化結(jié)締組織病, 2例為單純口眼干燥癥。另外70例患者SGUS陰性(SGUS得分<6)，其中pSS患者18例，非pSS患者52例。SGUS評(píng)分與ACR/EULAR共識(shí)的絕對(duì)符合率為84.4%(130/154)，敏感性為81.3% (78/96)，特異性為89.6% (52/58)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為92.9% (78/84)，陰性預(yù)測(cè)值為74.3% (52/70)。

圖 1 SGUS評(píng)分診斷pSS的ROC曲線Fig 1 ROC curve of SGUS score in diagnosis of pSSpSS：干燥綜合征；SGUS：涎腺超聲

2.3 SGUS評(píng)分與抗SSA抗體聯(lián)合診斷價(jià)值

SGUS陽(yáng)性并抗-Ro/SSA抗體陽(yáng)性患者中，100%符合ACR/EULAR共識(shí)；在SGUS陽(yáng)性并抗-Ro/SSA 抗體陰性的患者中，79.3%符合ACR/EULAR共識(shí)；SGUS陰性且抗-Ro/SSA抗體陽(yáng)性的患者中， 72.7%符合ACR/EULAR共識(shí)；SGUS陰性且無(wú)抗-Ro/SSA 抗體的患者中，83.1% 未達(dá)到ACR/EULAR共識(shí)(表2)。

表2 SGUS評(píng)分聯(lián)合抗SSA抗體診斷價(jià)值Table 2 Diagnostic value of SGUS score combined withanti-SSA antibody

2.4 SGUS評(píng)分與pSS疾病特征間的關(guān)聯(lián)

SGUS陽(yáng)性組和SGUS陰性組在ANA、抗-Ro/SSA陽(yáng)性率、唾液流率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但年齡、性別、抗-La / SSB陽(yáng)性率、RF、IgG、Schirmer試驗(yàn)陽(yáng)性、唇腺活檢陽(yáng)性和ESSDAI等兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 pSS患者SGUS陽(yáng)性組與陰性組臨床特征Table 3 Clinical characteristics of SGUS positive and negative groups in patients with PSS

2.5 SGUS評(píng)分的影響因素

為了評(píng)估腺體結(jié)構(gòu)改變的危險(xiǎn)因素，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果僅發(fā)現(xiàn)唾液流率與SGUS評(píng)分獨(dú)立相關(guān)(表4)。

表4 SGUS評(píng)分多因素回歸分析Table 4 Multivariate regression analysis of SGUS score

3 討論

pSS診斷是復(fù)雜的過(guò)程，沒(méi)有一個(gè)單一的檢查能夠直接確診。目前廣泛使用的分類標(biāo)準(zhǔn)均包含一個(gè)重要條目，即存在客觀的唾液腺受累。目前還沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的方法評(píng)估唾液腺結(jié)構(gòu)受累。超聲是一種簡(jiǎn)易的、經(jīng)濟(jì)的、非侵入性的技術(shù)，可以反復(fù)進(jìn)行而不會(huì)使患者不適，因此，SGUS作為pSS 的非侵入性診斷成像工具最有吸引力。迄今為止，應(yīng)用較廣泛的SGUS評(píng)分系統(tǒng)主要包括以下幾種， De Vita等[10]最早根據(jù)腺體實(shí)質(zhì)均一性提出0～3級(jí)簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)，其敏感性84.6%～98%，特異性52%～92.2%。Milic等[9]在簡(jiǎn)化評(píng)分基礎(chǔ)上提出0～12評(píng)分系統(tǒng)。其靈敏度95.1%，特異性90.0%，LIN等[11]采用此評(píng)分系統(tǒng)對(duì)94例疑似pSS患者進(jìn)行評(píng)估，其敏感性86.0%，特異性84.0%。Salaffi等[12]的SGUS評(píng)分系統(tǒng)(0～16)顯示pSS的靈敏度為90.0%，特異性為53.3%。然而，Hocevar等[13]調(diào)查了幾個(gè)SGUS變量，提出了一個(gè)新的SGUS評(píng)分系統(tǒng)(0～48),多個(gè)研究顯示[3,13-14]其靈敏度為58.8%～88.6%，特異性為84.2%～98.7%。這4種評(píng)分方法相比，前3者敏感性較高，后者特異性高?？紤]到研究樣本人群及樣本量差異、應(yīng)用不同的分類標(biāo)準(zhǔn)集，以及在評(píng)估超聲圖像時(shí)不夠客觀等因素，各種評(píng)分系統(tǒng)的診斷價(jià)值還有待進(jìn)一步研究。

本研究采用0～12簡(jiǎn)易評(píng)分系統(tǒng)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示pSS患者的SGUS評(píng)分明顯高于有干燥癥狀的患者。其預(yù)測(cè)pSS的準(zhǔn)確性很好，取6作為最佳截?cái)嘀禃r(shí)，其診斷敏感性為81.3%，特異性為89.6%，陽(yáng)性符合率為92.9%，陰性符合率為74.3%，表明SGUS陽(yáng)性預(yù)測(cè)診斷，但陰性不能排除診斷。此前國(guó)內(nèi)Zhang等[6]采用0～48評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行研究(n=162)，其敏感性88.6%，特異性84.2%，對(duì)pSS具有較高的應(yīng)用價(jià)值。而本研究采用0～12簡(jiǎn)易評(píng)分系統(tǒng)并沒(méi)有使診斷準(zhǔn)確性下降，盡管本研究結(jié)果略低于Milic等[9]研究敏感性和特異性高達(dá)95.1%及90.0%。在臨床上0～12分簡(jiǎn)易評(píng)分系統(tǒng)簡(jiǎn)潔、實(shí)用，可以節(jié)省超聲診斷時(shí)間，減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究中，SGUS與抗-Ro/SSA抗體聯(lián)合可進(jìn)一步提高診斷價(jià)值，SGUS陽(yáng)性且有抗-Ro/SSA抗體患者中，陽(yáng)性符合率為100%。在SGUS陰性且無(wú)抗-Ro/SSA抗體的患者中，陰性符合率為(49/59)83.1%。此前有研究顯示，在SGUS與抗-Ro/SSA抗體雙重陽(yáng)性的患者中，97% (35/36)符合ACR/EULAR共識(shí)；在SGUS與抗-Ro/SSA抗體雙重陰性的患者中，98%(44/45)未達(dá)到ACR/EULAR共識(shí)[4]；本研究結(jié)果與其陽(yáng)性符合率類似，陰性符合率略低，可能與本研究樣本量較少等因素相關(guān)。本研究SGUS陰性且無(wú)抗-Ro/SSA抗體的患者中10例16.9%(10/59)確診為pSS，其中6例有明確干眼癥，4例唾液流率下降，行唇腺活檢陽(yáng)性，確診為pSS。提示在臨床工作中如患者癥狀典型，即使其自身抗體、SGUS陰性，仍需進(jìn)一步完善唇腺活檢，以免漏診。本研究發(fā)現(xiàn)SGUS評(píng)分與臨床和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果有很好的相關(guān)性，在SS患者中，SGUS評(píng)分≥ 6與ANA、抗-Ro/SSA陽(yáng)性及唾液流率相關(guān)，既往有研究顯示SGUS評(píng)分與ANA、抗SSA/SSB抗體等自身抗體陽(yáng)性率相關(guān)[14]，表明局部炎癥損傷與自身抗體產(chǎn)生之間存在密切關(guān)系、本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)SGUS評(píng)分與ESSDAI之間有相關(guān)性，這與Lee[14]等研究結(jié)果類似。然而，也有研究使用0～3分評(píng)分系統(tǒng)，結(jié)果顯示SGUS評(píng)分與pSS患者疾病活動(dòng)度相關(guān)[8，15]，且可能用于預(yù)測(cè)pSS患者的預(yù)后及在藥物療效評(píng)估中發(fā)揮的作用[16-17]。為了評(píng)估腺體結(jié)構(gòu)損害的危險(xiǎn)因素，本研究使用二元回歸模型，發(fā)現(xiàn)僅唾液流率與涎腺超聲相關(guān)。之前也有研究采用0～48分評(píng)分系統(tǒng)，結(jié)果提示唾液流率、抗-Ro/SSA和抗-La/SSB雙重血清陽(yáng)性是唾液腺結(jié)構(gòu)損害的危險(xiǎn)因素[14]。這些差異可能是因?yàn)闃颖救巳翰町?、使用不同的評(píng)分系統(tǒng)及評(píng)估者的客觀因素等原因造成，未來(lái)仍需大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上，SGUS實(shí)質(zhì)不均一性評(píng)分(0～12分) 對(duì)pSS有較高診斷價(jià)值，聯(lián)合抗-Ro/SSA抗體可進(jìn)一步提高診斷價(jià)值，且評(píng)分簡(jiǎn)便，易于臨床應(yīng)用。建議在評(píng)估可疑pSS患者時(shí)，可首先進(jìn)行SGUS檢查，以減輕患者有創(chuàng)檢查的痛苦。另外，SGUS對(duì)病情評(píng)估及預(yù)后的作用中，本研究樣本量較小，未來(lái)仍需大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。