陳海鳳，胥魏，鄒敏超，袁風(fēng)紅

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis, SSc)是一種多系統(tǒng)性自身免疫性疾病，伴有廣泛的微血管病變，臨床表現(xiàn)為皮膚和內(nèi)臟器官纖維化。心臟作為SSc 的重要受累器官，大多數(shù)患者隱匿發(fā)展，患者出現(xiàn)心血管疾病癥狀時，往往病情較重，尤其心肌受累，對預(yù)后有重大影響。本研究分析系統(tǒng)性硬化癥心肌受累患者16例臨床及實驗室、心電圖(electrocardiogram，ECG)、超聲心動圖(ultrasonic cardio-graphy,UCG)、心肌核素顯像(single-photon emission computed tomography,SPECT)特征，為臨床醫(yī)生提供寶貴的經(jīng)驗。

1 資料及方法

1.1 研究對象

選取2012年1月至2019年12月無錫市人民醫(yī)院收治的SSc心肌受累住院患者16例，回顧性分析其臨床及實驗室、ECG、UCG、SPECT特征、治療及轉(zhuǎn)歸。所有病例符合以下條件：(1)符合2013年ACR/EULAR的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)；(2)心肌受累[1]定義：超聲心動圖發(fā)現(xiàn)以下表現(xiàn)中任何一項：左室舒張或收縮功能障礙、房室壁增厚、房室腔擴(kuò)大；(3)有完整的臨床、ECG、UCG及實驗室檢查記錄；(4)排除有高血壓、糖尿病史及反復(fù)發(fā)作性心前區(qū)痛患者。

1.2 臨床指標(biāo)

性別、入院年齡、發(fā)病年齡、SSc病程、首發(fā)癥狀、手指皮膚增厚、指尖損害、肺間質(zhì)病變及治療方案等。

1.3 實驗室及輔助檢查指標(biāo)

血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、CK-MB、肌鈣蛋白(troponin Ⅰ,TnⅠ)、BNP、抗核抗體(anti-nuclear antibody,ANA)、抗著絲點抗體(anti-centromere antibody,ACA)、抗Scl-70抗體、抗SSA抗體、抗U1核糖核蛋白抗體(anti-U1 ribonucleoprotein, anti-U1 RNP)抗體、抗心磷脂抗體(anti-cardiolipin antibody,ACL)、胸部斷層掃描(computed tomography,CT)、ECG、UCG及SPECT。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和臨床表現(xiàn)

16例患者14 例(87.50%)為女性，平均發(fā)病年齡(47.00±14.40)歲，SSc平均病程(6.38±4.48)年；12例(75.00%)為局限性SSc，4例(25.00%)為彌漫性SSc；11例以雷諾現(xiàn)象起病，4例以手指腫脹或變硬起病，1例以關(guān)節(jié)炎起病。13 例(81.25%)患者存在雷諾現(xiàn)象，7例(43.75%)患者存在指尖損害，所有患者均有手指腫脹或變硬，14例(87.50%)患者存在肺間質(zhì)病變(表1)。

2.2 實驗室檢查

16例患者中6例(37.50%)患者ESR升高，1例CK-MB升高，ANA均陽性，ACA陽性3例(18.75%)，抗Scl-70抗體陽性4例(25.00%)，抗SSA抗體陽性5例(31.25%)，抗U1RNP 抗體陽性1例(6.25%)，ACL陽性2例(12.50%)，4例(25.00%)IgG升高。

2.3 心電圖、超聲心動圖及心肌核素顯像表現(xiàn)

16例心肌受累SSc患者中14例表現(xiàn)不同程度心電圖異常，嚴(yán)重者出現(xiàn)室性心動過速(4例，25.00%)、心房撲動或顫動(3例，18.75%)，5例患者(31.25%)出現(xiàn)束支傳導(dǎo)阻滯。16例患者超聲心動圖結(jié)果顯示，左室舒張功能異常7例(43.75%)，左室收縮功能異常8例(50.00%)，且以下壁、側(cè)壁多見，左室壁增厚4例(25.00%)，左房增大5例(31.25%)，右房增大3例(18.75%)，右室增大1例(6.25%)，三尖瓣返流6例(37.50%)，二尖瓣關(guān)閉不全1例(6.25%)，肺動脈高壓4例(25.00%)，心包積液4例(25.00%)(表1)。

表1 系統(tǒng)性硬化癥心肌受累患者臨床資料Table 1 Clinical data of systemic sclerosis patients with myocardial involvement

16例患者中5例檢查心肌核素掃描，3例表現(xiàn)為左室下壁、側(cè)壁或心尖局部血流灌注減低或心肌損害征象，然而冠狀動脈CTA僅示管腔輕度狹窄或無明顯異常；3例示局部室壁增厚；1例出現(xiàn)左室心腔略擴(kuò)大。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

15例患者使用潑尼松治療，劑量10～40 mg/d；免疫抑制劑使用中，6例(37.50%)選擇嗎替麥考酚酯(MMF)、4例(25.00%)環(huán)磷酰胺(CTX)、1例雷公藤、1例來氟米特(LEF)；3例僅用激素。針對心肌病變的治療，6例(37.50%)選用利尿劑，10例(62.50%)ACEI/ARB，4例(25.00%)應(yīng)用鈣離子拮抗劑。1例患者CK-MB升高，1例患者TnI升高，經(jīng)治療均明顯降低。而9例(56.25%)出現(xiàn)BNP增高，治療后僅5例(55.60%)較前下降。14例患者異常心電圖治療后均無明顯改善，其中4例(25.00%)患者心功能(收縮、舒張功能)呈不同程度好轉(zhuǎn)。

16例患者隨訪至2020年1月均存活。

3 討論

SSC是以皮膚、血管和內(nèi)臟器官出現(xiàn)異常纖維化為特征的一種系統(tǒng)性結(jié)締組織病，可影響心、肺、腎和消化道等內(nèi)臟器官。SSc出現(xiàn)心臟損害并不少見，疾病的各個階段均可出現(xiàn)，估測其發(fā)生率達(dá)10%～35%[2]。近來有研究顯示硬皮病心臟受累與彌漫性、男性、老年及長病程有關(guān)[3]。本研究報道16例患者病程較長，平均(6.38±4.48)年，女性占比更高達(dá)87.50%，與該疾病好發(fā)于女性有關(guān)。但本研究中16例患者僅4例(25.00%)為彌漫性SSc。影像和ECG主要表現(xiàn)為心肌纖維化、心肌肥厚、心包炎、瓣膜病變、傳導(dǎo)阻滯和各種心律失常，臨床可表現(xiàn)為胸悶、氣短、下肢水腫、心律失常和暈厥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致左心或全心衰竭。心臟受累尤其心肌受累常提示預(yù)后不良[4]，是導(dǎo)致SSc患者死亡的主要原因。Tyndall等[5]研究顯示SSc相關(guān)死亡的三分之一是由于終末期心功能衰竭或心律失常導(dǎo)致。

SSc心肌受累的機制主要是微血管病變基礎(chǔ)上促炎和促纖維化過程導(dǎo)致心肌纖維化和損害[4,6]。 Pieroni等[4]對7 例新發(fā)心臟病變的SSc 患者進(jìn)行心內(nèi)膜活檢，發(fā)現(xiàn)所有患者均有心肌炎癥，提示炎癥可能是SSc受累心臟乃至全身各個臟器的重要原因。Mueller等[7]通過心內(nèi)膜心肌活檢也發(fā)現(xiàn)有心臟受累臨床表現(xiàn)的SSc患者96.20%存在心臟炎癥，且與預(yù)后有關(guān)。心臟磁共振發(fā)現(xiàn)SSc的非冠脈病變導(dǎo)致的心肌纖維化主要位于心壁中層，呈斑塊狀分布，提示類似炎性心肌病變的發(fā)病機制[7-9]。此外，還有研究認(rèn)為SSc血管病變導(dǎo)致全身微循環(huán)損害，損害小血管的血管反應(yīng)性，導(dǎo)致反復(fù)局部缺血，最終引起心肌纖維化[2]。

影像學(xué)方法在SSc心血管受累診斷中有一定價值。超聲心動圖是評價心臟結(jié)構(gòu)及其功能的重要工具，應(yīng)作為SSc患者的常規(guī)篩查項目。SSc造成的心肌病變可導(dǎo)致室間隔及左室后壁增厚，引起心室舒張性功能障礙，左室舒張功能異常在SSc患者較為多見，發(fā)生率27.00%～60.00%[10-12]，是造成心力衰竭的原因之一。本研究也發(fā)現(xiàn)16例心肌受累的SSc患者左室舒張功能異常7例，占比達(dá)43.75%。常規(guī)評價心室收縮功能異常的指標(biāo)，如射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)僅能測及5%患者心臟收縮損害[11]。但是通過組織多普勒成像技術(shù)及二維斑點追蹤成像技術(shù)可提供常規(guī)多普勒LVEF正常SSc患者的左室收縮功能下降[13-14]，顯著提高心室功能異常檢測的敏感性，可以作為SSc患者早期心肌受累的篩查手段。本研究發(fā)現(xiàn)左室收縮功能異常8例，占比較高(50.00%)。

SPECT/ECT掃描也是另一種敏感技術(shù)，在檢測SSc患者的結(jié)構(gòu)性和功能性心臟異常方面具有高度的靈敏度。本研究1例患者超聲心電圖僅示左房、右房增大，二尖瓣或三尖瓣輕度反流，但同時期心臟SPECT掃描則發(fā)現(xiàn)左室心尖局部心肌損害征象，表明此項檢查用于心肌病變的早期檢查，可提高診斷的敏感性。超聲多普勒和SPECT/ECT缺乏確定的組織學(xué)特征(炎癥、纖維化)的敏感性，而心臟磁共振具有這一優(yōu)勢[15], 心臟MRI(CMR)是目前評價彌漫性心肌炎的無創(chuàng)檢查方法，能提供心肌受累的階段、程度、病變是否可逆及受累機制等信息[16]，可檢測到心肌信號增強，左室壁變薄，射血分?jǐn)?shù)減低以及左室舒張功能減退等。但CMR檢測程序復(fù)雜、耗時長，技術(shù)要求高，臨床應(yīng)用受到一定限制。遺憾的是，本研究患者就診時已出現(xiàn)心臟受累的臨床癥狀，難以接受在密閉空間較長時間(近1 h)的CMR檢查，因此缺少此檢查相關(guān)的有效數(shù)據(jù)。進(jìn)一步臨床研究需關(guān)注SSc初期可能心肌受累的高危人群，可早期完善CMR，以利于早診斷早治療，改善患者的長期預(yù)后。

SSc患者24 h心電圖可發(fā)現(xiàn)各種心律失常。SSc的心律失常由傳導(dǎo)系統(tǒng)纖維化和心肌纖維化導(dǎo)致。其中快速性心律失常被認(rèn)為由心肌纖維化引起，而傳導(dǎo)缺陷和緩慢性心律失常是傳導(dǎo)系統(tǒng)纖維化的結(jié)果[17]。本研究16例患者中14例表現(xiàn)不同程度心電圖異常，主要表現(xiàn)為室性心動過速、心房撲動或顫動及束支傳導(dǎo)阻滯。本研究中14例患者經(jīng)免疫抑制、針對心臟病變等治療，異常心電圖無法得到改善，這可能是由于SSc患者的心肌及傳導(dǎo)系統(tǒng)纖維化損傷不可逆轉(zhuǎn)。

國外一項1966例患者的大樣本隊列研究顯示，SSc心臟受累與ACA、抗Scl-70抗體、RNA聚合酶III、抗U1RNP抗體及抗U3RNP抗體無相關(guān)性[18]。但國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)SSc患者抗U1RNP 抗體陽性者心臟受累發(fā)生率較陰性者顯著增加[19]，提示其在預(yù)測SSc患者心臟受累方面的重要價值。不同于上述報道，本研究16例患者中ACA陽性3例(18.75%)、抗Scl-70抗體陽性4例(25.00%)，抗SSA抗體陽性5例(31.25%)，抗U1RNP 抗體陽性僅1例(6.25%)。

鈣通道阻斷劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可改善心肌灌注，延緩心肌病變進(jìn)展，可用于SSc 并發(fā)心臟受累的治療。既往有研究顯示無論患者是否接受免疫抑制劑治療，心室功能均得到改善，但長期死亡率高，因此心肌炎是否采用免疫抑制劑治療存在爭議[20]。然而對于SSc心肌受累患者，免疫抑制劑治療可改善臨床表現(xiàn)、心肌酶正常、CMR好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常[4,21]，尤其是對急性心肌炎和少纖維化的患者效果更佳[7]。近期研究證實炎性心肌病患者經(jīng)潑尼松、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)孢素等免疫抑制劑治療可顯著改善左室射血分?jǐn)?shù)、減輕心肌炎癥浸潤；且隨訪10年以上，觀察到左室射血分?jǐn)?shù)的改善長期持續(xù)[22-23]。中等劑量糖皮質(zhì)激素[潑尼松0.5 mg/(kg·d)]即可改善SSc的心肌炎癥[24]。本研究經(jīng)上述藥物治療，除心電圖外，部分患者CK-MB、BNP或心臟收縮/舒張功能等可有不同程度的改善。

SSc心肌受累患者出現(xiàn)臨床表現(xiàn)往往預(yù)后較差，必須通過敏感檢測方法篩查亞臨床病例，早期診斷、及時治療，以期改善SSc患者的生活質(zhì)量和長期預(yù)后。超聲心動圖、心肌核素顯像和CMR有助于診斷，可為臨床治療提供指導(dǎo)。