陳海鳳，胥魏，鄒敏超，袁風紅

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis, SSc)是一種多系統(tǒng)性自身免疫性疾病，伴有廣泛的微血管病變，臨床表現(xiàn)為皮膚和內臟器官纖維化。心臟作為SSc 的重要受累器官，大多數(shù)患者隱匿發(fā)展，患者出現(xiàn)心血管疾病癥狀時，往往病情較重，尤其心肌受累，對預后有重大影響。本研究分析系統(tǒng)性硬化癥心肌受累患者16例臨床及實驗室、心電圖(electrocardiogram，ECG)、超聲心動圖(ultrasonic cardio-graphy,UCG)、心肌核素顯像(single-photon emission computed tomography,SPECT)特征，為臨床醫(yī)生提供寶貴的經(jīng)驗。

1 資料及方法

1.1 研究對象

選取2012年1月至2019年12月無錫市人民醫(yī)院收治的SSc心肌受累住院患者16例，回顧性分析其臨床及實驗室、ECG、UCG、SPECT特征、治療及轉歸。所有病例符合以下條件：(1)符合2013年ACR/EULAR的SSc分類標準；(2)心肌受累[1]定義：超聲心動圖發(fā)現(xiàn)以下表現(xiàn)中任何一項：左室舒張或收縮功能障礙、房室壁增厚、房室腔擴大；(3)有完整的臨床、ECG、UCG及實驗室檢查記錄；(4)排除有高血壓、糖尿病史及反復發(fā)作性心前區(qū)痛患者。

1.2 臨床指標

性別、入院年齡、發(fā)病年齡、SSc病程、首發(fā)癥狀、手指皮膚增厚、指尖損害、肺間質病變及治療方案等。

1.3 實驗室及輔助檢查指標

血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、CK-MB、肌鈣蛋白(troponin Ⅰ,TnⅠ)、BNP、抗核抗體(anti-nuclear antibody,ANA)、抗著絲點抗體(anti-centromere antibody,ACA)、抗Scl-70抗體、抗SSA抗體、抗U1核糖核蛋白抗體(anti-U1 ribonucleoprotein, anti-U1 RNP)抗體、抗心磷脂抗體(anti-cardiolipin antibody,ACL)、胸部斷層掃描(computed tomography,CT)、ECG、UCG及SPECT。

2 結果

2.1 一般資料和臨床表現(xiàn)

16例患者14 例(87.50%)為女性，平均發(fā)病年齡(47.00±14.40)歲，SSc平均病程(6.38±4.48)年；12例(75.00%)為局限性SSc，4例(25.00%)為彌漫性SSc；11例以雷諾現(xiàn)象起病，4例以手指腫脹或變硬起病，1例以關節(jié)炎起病。13 例(81.25%)患者存在雷諾現(xiàn)象，7例(43.75%)患者存在指尖損害，所有患者均有手指腫脹或變硬，14例(87.50%)患者存在肺間質病變(表1)。

2.2 實驗室檢查

16例患者中6例(37.50%)患者ESR升高，1例CK-MB升高，ANA均陽性，ACA陽性3例(18.75%)，抗Scl-70抗體陽性4例(25.00%)，抗SSA抗體陽性5例(31.25%)，抗U1RNP 抗體陽性1例(6.25%)，ACL陽性2例(12.50%)，4例(25.00%)IgG升高。

2.3 心電圖、超聲心動圖及心肌核素顯像表現(xiàn)

16例心肌受累SSc患者中14例表現(xiàn)不同程度心電圖異常，嚴重者出現(xiàn)室性心動過速(4例，25.00%)、心房撲動或顫動(3例，18.75%)，5例患者(31.25%)出現(xiàn)束支傳導阻滯。16例患者超聲心動圖結果顯示，左室舒張功能異常7例(43.75%)，左室收縮功能異常8例(50.00%)，且以下壁、側壁多見，左室壁增厚4例(25.00%)，左房增大5例(31.25%)，右房增大3例(18.75%)，右室增大1例(6.25%)，三尖瓣返流6例(37.50%)，二尖瓣關閉不全1例(6.25%)，肺動脈高壓4例(25.00%)，心包積液4例(25.00%)(表1)。

表1 系統(tǒng)性硬化癥心肌受累患者臨床資料Table 1 Clinical data of systemic sclerosis patients with myocardial involvement

16例患者中5例檢查心肌核素掃描，3例表現(xiàn)為左室下壁、側壁或心尖局部血流灌注減低或心肌損害征象，然而冠狀動脈CTA僅示管腔輕度狹窄或無明顯異常；3例示局部室壁增厚；1例出現(xiàn)左室心腔略擴大。

2.4 治療及轉歸

15例患者使用潑尼松治療，劑量10～40 mg/d；免疫抑制劑使用中，6例(37.50%)選擇嗎替麥考酚酯(MMF)、4例(25.00%)環(huán)磷酰胺(CTX)、1例雷公藤、1例來氟米特(LEF)；3例僅用激素。針對心肌病變的治療，6例(37.50%)選用利尿劑，10例(62.50%)ACEI/ARB，4例(25.00%)應用鈣離子拮抗劑。1例患者CK-MB升高，1例患者TnI升高，經(jīng)治療均明顯降低。而9例(56.25%)出現(xiàn)BNP增高，治療后僅5例(55.60%)較前下降。14例患者異常心電圖治療后均無明顯改善，其中4例(25.00%)患者心功能(收縮、舒張功能)呈不同程度好轉。

16例患者隨訪至2020年1月均存活。

3 討論

SSC是以皮膚、血管和內臟器官出現(xiàn)異常纖維化為特征的一種系統(tǒng)性結締組織病，可影響心、肺、腎和消化道等內臟器官。SSc出現(xiàn)心臟損害并不少見，疾病的各個階段均可出現(xiàn)，估測其發(fā)生率達10%～35%[2]。近來有研究顯示硬皮病心臟受累與彌漫性、男性、老年及長病程有關[3]。本研究報道16例患者病程較長，平均(6.38±4.48)年，女性占比更高達87.50%，與該疾病好發(fā)于女性有關。但本研究中16例患者僅4例(25.00%)為彌漫性SSc。影像和ECG主要表現(xiàn)為心肌纖維化、心肌肥厚、心包炎、瓣膜病變、傳導阻滯和各種心律失常，臨床可表現(xiàn)為胸悶、氣短、下肢水腫、心律失常和暈厥，嚴重者可導致左心或全心衰竭。心臟受累尤其心肌受累常提示預后不良[4]，是導致SSc患者死亡的主要原因。Tyndall等[5]研究顯示SSc相關死亡的三分之一是由于終末期心功能衰竭或心律失常導致。

SSc心肌受累的機制主要是微血管病變基礎上促炎和促纖維化過程導致心肌纖維化和損害[4,6]。 Pieroni等[4]對7 例新發(fā)心臟病變的SSc 患者進行心內膜活檢，發(fā)現(xiàn)所有患者均有心肌炎癥，提示炎癥可能是SSc受累心臟乃至全身各個臟器的重要原因。Mueller等[7]通過心內膜心肌活檢也發(fā)現(xiàn)有心臟受累臨床表現(xiàn)的SSc患者96.20%存在心臟炎癥，且與預后有關。心臟磁共振發(fā)現(xiàn)SSc的非冠脈病變導致的心肌纖維化主要位于心壁中層，呈斑塊狀分布，提示類似炎性心肌病變的發(fā)病機制[7-9]。此外，還有研究認為SSc血管病變導致全身微循環(huán)損害，損害小血管的血管反應性，導致反復局部缺血，最終引起心肌纖維化[2]。

影像學方法在SSc心血管受累診斷中有一定價值。超聲心動圖是評價心臟結構及其功能的重要工具，應作為SSc患者的常規(guī)篩查項目。SSc造成的心肌病變可導致室間隔及左室后壁增厚，引起心室舒張性功能障礙，左室舒張功能異常在SSc患者較為多見，發(fā)生率27.00%～60.00%[10-12]，是造成心力衰竭的原因之一。本研究也發(fā)現(xiàn)16例心肌受累的SSc患者左室舒張功能異常7例，占比達43.75%。常規(guī)評價心室收縮功能異常的指標，如射血分數(shù)(ejection fraction，EF)僅能測及5%患者心臟收縮損害[11]。但是通過組織多普勒成像技術及二維斑點追蹤成像技術可提供常規(guī)多普勒LVEF正常SSc患者的左室收縮功能下降[13-14]，顯著提高心室功能異常檢測的敏感性，可以作為SSc患者早期心肌受累的篩查手段。本研究發(fā)現(xiàn)左室收縮功能異常8例，占比較高(50.00%)。

SPECT/ECT掃描也是另一種敏感技術，在檢測SSc患者的結構性和功能性心臟異常方面具有高度的靈敏度。本研究1例患者超聲心電圖僅示左房、右房增大，二尖瓣或三尖瓣輕度反流，但同時期心臟SPECT掃描則發(fā)現(xiàn)左室心尖局部心肌損害征象，表明此項檢查用于心肌病變的早期檢查，可提高診斷的敏感性。超聲多普勒和SPECT/ECT缺乏確定的組織學特征(炎癥、纖維化)的敏感性，而心臟磁共振具有這一優(yōu)勢[15], 心臟MRI(CMR)是目前評價彌漫性心肌炎的無創(chuàng)檢查方法，能提供心肌受累的階段、程度、病變是否可逆及受累機制等信息[16]，可檢測到心肌信號增強，左室壁變薄，射血分數(shù)減低以及左室舒張功能減退等。但CMR檢測程序復雜、耗時長，技術要求高，臨床應用受到一定限制。遺憾的是，本研究患者就診時已出現(xiàn)心臟受累的臨床癥狀，難以接受在密閉空間較長時間(近1 h)的CMR檢查，因此缺少此檢查相關的有效數(shù)據(jù)。進一步臨床研究需關注SSc初期可能心肌受累的高危人群，可早期完善CMR，以利于早診斷早治療，改善患者的長期預后。

SSc患者24 h心電圖可發(fā)現(xiàn)各種心律失常。SSc的心律失常由傳導系統(tǒng)纖維化和心肌纖維化導致。其中快速性心律失常被認為由心肌纖維化引起，而傳導缺陷和緩慢性心律失常是傳導系統(tǒng)纖維化的結果[17]。本研究16例患者中14例表現(xiàn)不同程度心電圖異常，主要表現(xiàn)為室性心動過速、心房撲動或顫動及束支傳導阻滯。本研究中14例患者經(jīng)免疫抑制、針對心臟病變等治療，異常心電圖無法得到改善，這可能是由于SSc患者的心肌及傳導系統(tǒng)纖維化損傷不可逆轉。

國外一項1966例患者的大樣本隊列研究顯示，SSc心臟受累與ACA、抗Scl-70抗體、RNA聚合酶III、抗U1RNP抗體及抗U3RNP抗體無相關性[18]。但國內有研究發(fā)現(xiàn)SSc患者抗U1RNP 抗體陽性者心臟受累發(fā)生率較陰性者顯著增加[19]，提示其在預測SSc患者心臟受累方面的重要價值。不同于上述報道，本研究16例患者中ACA陽性3例(18.75%)、抗Scl-70抗體陽性4例(25.00%)，抗SSA抗體陽性5例(31.25%)，抗U1RNP 抗體陽性僅1例(6.25%)。

鈣通道阻斷劑和血管緊張素轉換酶抑制劑可改善心肌灌注，延緩心肌病變進展，可用于SSc 并發(fā)心臟受累的治療。既往有研究顯示無論患者是否接受免疫抑制劑治療，心室功能均得到改善，但長期死亡率高，因此心肌炎是否采用免疫抑制劑治療存在爭議[20]。然而對于SSc心肌受累患者，免疫抑制劑治療可改善臨床表現(xiàn)、心肌酶正常、CMR好轉或恢復正常[4,21]，尤其是對急性心肌炎和少纖維化的患者效果更佳[7]。近期研究證實炎性心肌病患者經(jīng)潑尼松、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)孢素等免疫抑制劑治療可顯著改善左室射血分數(shù)、減輕心肌炎癥浸潤；且隨訪10年以上，觀察到左室射血分數(shù)的改善長期持續(xù)[22-23]。中等劑量糖皮質激素[潑尼松0.5 mg/(kg·d)]即可改善SSc的心肌炎癥[24]。本研究經(jīng)上述藥物治療，除心電圖外，部分患者CK-MB、BNP或心臟收縮/舒張功能等可有不同程度的改善。

SSc心肌受累患者出現(xiàn)臨床表現(xiàn)往往預后較差，必須通過敏感檢測方法篩查亞臨床病例，早期診斷、及時治療，以期改善SSc患者的生活質量和長期預后。超聲心動圖、心肌核素顯像和CMR有助于診斷，可為臨床治療提供指導。