楊正強(qiáng)

[中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院(國(guó)家癌癥中心)介入治療科，北京 100021]

2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)腸道腫瘤研討會(huì)上，一項(xiàng)TACTICS研究[1]顯示，采用TACE聯(lián)合索拉非尼(聯(lián)合組)和單獨(dú)TACE(單獨(dú)組)治療后，肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)分別為22.8個(gè)月和13.5個(gè)月(組間比較P=0.02)，中位總生存期(overall survival, OS)分別為36.2個(gè)月和30.8個(gè)月(組間比較P=0.40)，第1、2、3年總生存率分別為93.6%、81.6%、75.2%和60.5%、50.2%、44.7%，而第4、5年總生存率組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往SPACE研究[2]結(jié)果顯示，接受表阿霉素載藥微球-TACE(TACE with doxorubicin-eluting beads, DEB-TACE)聯(lián)合索拉非尼或安慰劑的HCC患者的中位疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression, TTP)分別為169天與166天，總緩解率(overall response rate, ORR)分別為55.9%和41.3%，疾病控制率(disease control rate, DCR)分別為89.2%和76.1%；至不可接受TACE治療時(shí)，索拉非尼組進(jìn)展期(time to unTACEable progression, TTUP)為95天，安慰劑組則為224天，與TACTICS研究[1]結(jié)果相悖。本文就此進(jìn)行比較分析。

1 研究背景及設(shè)計(jì)

HCC確診時(shí)多已進(jìn)入中晚期，僅少數(shù)患者可接受手術(shù)治療[3]。TACE為治療中期HCC的首選方式[4]，然而術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率較高，常需反復(fù)治療，可致肝功能惡化[5]；且TACE能使腫瘤缺氧，導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1 alpha, HIF-1α)上調(diào)，繼而增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor, PDGF)表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成[6]。索拉非尼為多靶點(diǎn)、多激酶口服抑制劑，通過(guò)靶向VEGF和PDGF等受體而發(fā)揮抗血管生成和直接抗腫瘤作用，可用于一線治療晚期不可切除HCC。TACE及索拉非尼均有助于延長(zhǎng)不可切除HCC患者OS[7]，聯(lián)合應(yīng)用或有助于改善臨床結(jié)局[2,8]。TACE聯(lián)合分子靶向藥物可有效治療最大徑>5 cm腫瘤或難治性中期HCC[9-10]。

TACTICS研究[8]比較TACE聯(lián)合索拉非尼與單獨(dú)TACE治療不可切除HCC的療效及安全性，SPACE研究[2]則對(duì)比以DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼或聯(lián)合安慰劑治療中期HCC的療效及安全性，旨在觀察TACE聯(lián)合索拉非尼可否使中期HCC患者獲益。見(jiàn)圖1。

圖1 TACTICS研究和SPACE研究設(shè)計(jì)圖

2 研究對(duì)象

TACTICS研究共納入日本156例不可切除HCC患者，無(wú)大血管侵犯(macrovascular invasion, MVI)及肝外轉(zhuǎn)移(extrahepatic spread, EHS)，病灶長(zhǎng)徑≤10 cm且數(shù)量≤10個(gè)；其中80例接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療。SPACE研究共納入全球307例多結(jié)節(jié)、無(wú)MVI及EHS的巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)分期系統(tǒng)B期(BCLC-B)患者，未具體說(shuō)明腫瘤個(gè)數(shù)及病灶最大徑；其中154例接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療，見(jiàn)表1。

表1 TACTICS研究與SPACE研究中的TACE聯(lián)合索拉非尼組研究對(duì)象比較

3 研究終點(diǎn)

3.1 疾病進(jìn)展 SPACE主要研究終點(diǎn)為T(mén)TP，即從分組至疾病進(jìn)展的時(shí)間；以改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)[2]進(jìn)行判斷，發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)即停止治療；但肝內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶時(shí)繼續(xù)采用TACE治療仍有效，且HCC特點(diǎn)為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和多中心發(fā)生，出現(xiàn)肝內(nèi)新病灶不應(yīng)如同肝外新發(fā)病灶而視為疾病進(jìn)展，而應(yīng)繼續(xù)采用TACE聯(lián)合索拉非尼治療。TACTICS研究則根據(jù)肝癌反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in cancer of the liver, RECICL)[11]判斷疾病進(jìn)展，該標(biāo)準(zhǔn)已將肝內(nèi)病灶排除，故該研究TACE聯(lián)合索拉非尼中位治療時(shí)間(38.7周)明顯長(zhǎng)于SPACE研究(21.0周)，且TACE間隔時(shí)間亦較長(zhǎng)。

3.2 TTUP TACTICS研究的共同主要終點(diǎn)為PFS和OS，前者指分組至TTUP或任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)長(zhǎng)[8]。TACTICS研究的TTUP定義如下：①?gòu)姆纸M至肝功能Child-Pugh C級(jí)的時(shí)長(zhǎng)；②肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展(腫瘤長(zhǎng)徑較基線增加>25%)的時(shí)長(zhǎng)，新發(fā)病灶不再視為腫瘤進(jìn)展；③MVI或EHS。SPACE研究的TTUP定義如下：①2次DEB-TACE治療后結(jié)節(jié)未能達(dá)到客觀緩解；②出現(xiàn)研究方案指定的TACE禁忌證，包括MVI、EHS、持續(xù)腹腔積液或肝功能Child-Pugh B級(jí)；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group, ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分>2分；④血小板計(jì)數(shù)≤60×109/L。由于2項(xiàng)研究對(duì)肝功能級(jí)別的要求及腫瘤進(jìn)展定義不同，TACTICS研究的TTUP較長(zhǎng)，導(dǎo)致其TACE聯(lián)合索拉非尼治療時(shí)間明顯長(zhǎng)于SPACE研究。

3.3 TACTICS研究終點(diǎn) 理想情況下首選OS顯著改善為研究終點(diǎn)，但部分患者到達(dá)OS時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，故需采用替代終點(diǎn)，并驗(yàn)證其預(yù)測(cè)OS的可靠性。此外，未經(jīng)適當(dāng)統(tǒng)計(jì)學(xué)校正而行數(shù)據(jù)分析，可能導(dǎo)致假陽(yáng)性或假陰性。TACTICS研究進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，將主要研究終點(diǎn)設(shè)為PFS和OS，僅當(dāng)組間PFS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)進(jìn)一步觀察OS[12]。亦有研究[13]表明僅將OS作為研究終點(diǎn)或不可行。

一般情況下，只要至少達(dá)到一項(xiàng)研究終點(diǎn)，試驗(yàn)結(jié)局即為陽(yáng)性[12]；因此，即使TACTICS研究中TACE聯(lián)合索拉非尼組與單純TACE組患者OS無(wú)明顯差異，但因其PFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為研究結(jié)果為陽(yáng)性。

4 介入技術(shù)及方案

TACTICS研究采用傳統(tǒng)TACE(conventional TACE, cTACE)方案，并根據(jù)治療反應(yīng)及病灶變化情況進(jìn)行調(diào)整，即采用個(gè)體化治療方案，較符合臨床實(shí)際；SPACE研究采用DEB-TACE方案，并于第1、12、28、52周及其后每24周定期進(jìn)行治療，類似全身周期性化學(xué)治療模式。以肝內(nèi)小病灶(<5 cm)為例，cTACE更注重實(shí)現(xiàn)腫瘤供血?jiǎng)用}完全栓塞，栓塞終點(diǎn)為腫瘤鄰近門(mén)靜脈小分支顯影；而DEB-TACE則更側(cè)重于微球載藥功能，栓塞終點(diǎn)為腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)對(duì)比劑滯留3～5個(gè)心動(dòng)周期。TACTICS研究中，2組患者TTP及TTUP均明顯高于SPACE研究?？傮w而言，cTACE對(duì)小病灶的腫瘤局部控制率優(yōu)于DEB-TACE。

既往研究[14]報(bào)道，按時(shí)行TACE或可致進(jìn)行性肝臟萎縮和血管損傷，按需TACE則有助于降低肝損傷及并發(fā)癥的嚴(yán)重程度。有學(xué)者[15]發(fā)現(xiàn)，按時(shí)行TACE與按需行TACE治療后，HCC患者無(wú)明顯生存差異，但按需行TACE后患者發(fā)生≥3級(jí)不良事件的比例明顯降低，且住院時(shí)間縮短。

此外，cTACE與DEB-TACE對(duì)HCC病灶的栓塞程度不同，在誘發(fā)VEGF升高方面亦存在差異[16]。聯(lián)合分子靶向藥物抗血管生成是否確可改善療效有待進(jìn)一步研究。

5 索拉非尼給藥方式

提前給予抗血管生成藥物可促使腫瘤血管正?；种芓ACE誘導(dǎo)缺氧而觸發(fā)促血管生成信號(hào)通路[17]。TACTICS與SPACE研究均于TACE前給予口服索拉非尼，血藥濃度于口服后約3 h達(dá)峰值，7天后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，半衰期為25～48 h；但二者給藥方式有所不同，或可致其療效存在差異。在劑量方面，由于多數(shù)難以耐受索拉非尼全劑量(每天800 mg)，TACTICS研究預(yù)先給予更長(zhǎng)時(shí)間的半劑量索拉非尼，以提高患者耐受性、延長(zhǎng)索拉非尼用藥時(shí)間。見(jiàn)表2。

表2 TACTICS研究與SPACE研究索拉非尼給藥方式比較

6 后續(xù)治療

TACTICS研究結(jié)果表明，TACE聯(lián)合索拉非尼組與單獨(dú)TACE組患者OS無(wú)明顯差異，可能由于患者在到達(dá)OS前的隨訪期間接受了其他抗癌治療，且單獨(dú)TACE組接受后續(xù)治療比例更高(58.8% vs. 76.3%)；此外，后續(xù)治療獲益可影響OS，導(dǎo)致組間PFS存在明顯差異而OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，僅以O(shè)S無(wú)明顯差異不能認(rèn)為T(mén)ACE聯(lián)合索拉非尼與單純TACE治療中期HCC療效相近。

TACTICS研究中，TACE聯(lián)合索拉非尼組與單獨(dú)TACE組接受后續(xù)治療患者占比及所用藥物均有所不同；TACE聯(lián)合索拉非尼組僅9%患者接受二線藥物(瑞戈非尼)后續(xù)治療，而單純TACE組50%患者接受了索拉非尼后續(xù)治療。有學(xué)者[18]發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生TACE抵抗后，序貫采用索拉非尼可提高患者生存獲益。多項(xiàng)研究[19-21]均已證實(shí)，使用索拉非尼發(fā)生疾病進(jìn)展后，序貫瑞戈非尼可進(jìn)一步提高二線治療所帶來(lái)患者生存獲益。也有研究[22]報(bào)道，產(chǎn)生TACE抵抗或無(wú)效后，換用經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化學(xué)治療亦可進(jìn)一步提高臨床獲益。

綜上所述，TACTICS與SPACE研究均針對(duì)TACE治療中期HCC是否需聯(lián)合分子靶向藥物開(kāi)展；TACTICS方案更具臨床實(shí)用性。然而中期HCC存在較高異質(zhì)性，對(duì)于是否需聯(lián)合分子靶向藥物甚至免疫治療以及預(yù)后如何仍須深入探索。