王 云，劉 虎

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，江蘇 南京 210029

過敏性結(jié)膜炎（allergic conjunctivitis，AC）是結(jié)膜對過敏原刺激產(chǎn)生超敏反應(yīng)所引起的一類疾病，以Ⅰ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)為主［1］，患者常以眼紅、眼癢為主訴就醫(yī)。近期研究表明AC在兒童晚期或青少年時期達(dá)到發(fā)病頂峰，已成為小兒眼病專家最為關(guān)注的兒童眼表問題之一［2］。AC 可造成淚膜穩(wěn)定性下降從而導(dǎo)致角膜上皮損傷，嚴(yán)重者可引起角膜潰瘍、圓錐角膜和角膜緣干細(xì)胞損傷等一系列并發(fā)癥，影響視覺，甚至引起神經(jīng)精神癥狀、行為異常等，不僅嚴(yán)重降低患兒的生活質(zhì)量，而且增加疾病的總體負(fù)擔(dān)，因此必須對兒童AC給予足夠重視［2-6］。

兒童AC 在世界各地人群中患病率差異較大，從3.4%～40.0%不等［7-8］，這種差異甚至出現(xiàn)在同一國家的不同地區(qū)。這些差異似乎反映了疾病的高度異質(zhì)性，也反映了種族、過敏原種類和環(huán)境危險因素的差異。盡管其患病率較高，但由于兒童較難準(zhǔn)確表達(dá)自身癥狀，臨床檢查配合度偏低，常造成此病的漏診、誤診，臨床治療效果欠佳［9］。目前，國際上關(guān)于兒童AC 的流行病學(xué)研究不在少數(shù)，但研究方法不完全相同，結(jié)論亦具有一定差異性。此文旨在對國內(nèi)外關(guān)于兒童AC的流行病學(xué)特征及其相關(guān)影響因素研究進(jìn)行綜述，為今后我國更好地進(jìn)行兒童AC的流行病學(xué)研究奠定基礎(chǔ)。

1 兒童AC流行病學(xué)研究方法

目前國內(nèi)外關(guān)于兒童AC 的流行病學(xué)研究均已開展。多數(shù)是基于人群的橫斷面研究，多采用國際兒童哮喘和變態(tài)反應(yīng)研究（the International Study of Asthma and Allergies in Childhood，ISAAC）給出的問卷：ISAAC 問卷［10］，并根據(jù)各國各地區(qū)情況進(jìn)行改良。該問卷被認(rèn)為是評估兒童過敏性疾病比較準(zhǔn)確的方法。該問卷主要由兒童家長或監(jiān)護(hù)人和青少年本人填寫，問卷中關(guān)于兒童過敏性鼻結(jié)膜炎（allergic rhinoconjunctivitis，ARC）的核心問題集中在過去1 年的癥狀，如：“沒有感冒或流感時是否有打噴嚏、流鼻涕或鼻塞問題”和“這種鼻子問題是否伴有眼癢或者流淚”；根據(jù)鼻子問題影響兒童日?；顒拥某潭葋碓u估病情的嚴(yán)重性。該問卷使用了基于標(biāo)準(zhǔn)化方法的疾病癥狀，以便在不同國家之間進(jìn)行比較，甚至可以比較在不同時間獲得的數(shù)據(jù)。缺點是該問卷先定義了過敏性鼻炎（allergic rhini?tis，AR），而ARC 只有在AR 出現(xiàn)后才被標(biāo)記，這將低估孤立性AC的患病率。

使用基于癥狀的問卷時，AC各亞型不能被準(zhǔn)確診斷。為評估各亞型的患病率，通常需要進(jìn)行眼科檢查來診斷。因此，基于門診就診的調(diào)查已用于評估眼部過敏性疾病亞型的患病率［11-12］。這些研究關(guān)注在AC常見癥狀如眼癢、流淚、畏光、異物感等，體征如結(jié)膜充血、濾泡、乳頭、角膜染色以及出現(xiàn)癥狀的時間及頻率、嚴(yán)重性、既往就診情況等。然而這種研究設(shè)計往往會導(dǎo)致患病率被高估，并不能準(zhǔn)確評估AC在一般人群中的真實患病率（表1）。

2 兒童AC流行病學(xué)特征

ISAAC Ⅲ的結(jié)果表明，13～14 歲兒童的ARC 總體患病率為14.6%［12］，其流行程度因國家和地區(qū)而異。在非洲（18.0%）和拉丁美洲（17.3%）患病率最高，而在北歐和東歐（9.2%）則最低。在同一國家的不同地區(qū)也觀察到患病率的巨大差異。例如與鄰近地區(qū)或城市相比，亞太地區(qū)的大城市，包括胡志明市、曼谷和香港兒童ARC的患病率較高。該結(jié)果表明需要在一個國家或地區(qū)的基礎(chǔ)上對患病率進(jìn)行進(jìn)一步監(jiān)測。此外，該研究發(fā)現(xiàn)ARC的患病率呈增長趨勢。與Ⅰ期研究結(jié)果相比，Ⅲ期研究中6～7歲以及13～14 歲兒童的ARC 患病率幾乎在全球范圍內(nèi)上升［12］，其他研究中也顯示兒童AC 患病率呈上升趨勢［20，26］。

國內(nèi)一項佛山市中小學(xué)生過敏性疾病的流行病學(xué)調(diào)查顯示，6～8 歲兒童AC 的患病率為5.2%，12～14歲兒童AC的患病率為2.46%，AC的患病率隨年齡增長呈現(xiàn)下降趨勢［14］。上海一項基于ISAAC問卷的7～9歲（幼齡組）和12～14歲（青少年組）眼部過敏調(diào)查中，AC總患病率為28%；幼齡組的患病率更高（10.2%），且日常生活更易受到AC引起的不同程度的影響［15］。

3 兒童AC相關(guān)影響因素

3.1 年齡

國外研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長，兒童AC 患病率逐漸上升［7］，但我國中小學(xué)生AC流行病學(xué)調(diào)查顯示小學(xué)生AC 患病率比中學(xué)生偏高［14-15］。國外統(tǒng)計資料認(rèn)為AC的患病率及發(fā)病率從嬰幼兒時期急劇上升，在兒童早期達(dá)到頂峰，隨后在青春期后期逐漸下降［13］。這通常被認(rèn)為是兒童AC的自然病程，這一現(xiàn)象常存在于其他過敏性疾病如特應(yīng)性皮炎［29］。可能隨著年齡增長，兒童對AC的不適癥狀耐受度增高，導(dǎo)致在部分研究中由兒童自述的癥狀比例降低。

3.2 性別

性別與AC 的關(guān)系尚無定論。既往部分研究認(rèn)為男孩的AC患病率要顯著高于女孩，可能是男孩戶外活動時間較多，更易受到環(huán)境污染物的影響［13，17，20］；Das等［13］認(rèn)為進(jìn)入青春期后，男孩的AC發(fā)病率和患病率均下降，考慮雄激素可能影響過敏的易感性和耐受性；Geraldini 等［18］發(fā)現(xiàn)巴西青少年女性更易患AC；而在哮喘患兒中，男孩患哮喘的概率是女孩的2 倍，但成年后女性轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲗?dǎo)地位，可能是青春期升高的男性睪丸激素及其代謝產(chǎn)物具有一定的免疫抑制作用，可預(yù)防過敏性疾?。?0］；也有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)兒童AC可能不存在性別差異［31］。研究方法中的差異性也可能會得出不同結(jié)論。性別與AC的關(guān)系需進(jìn)一步的研究證實。

3.3 煙草暴露

煙草暴露與ARC及AC 的相關(guān)性研究結(jié)論存在矛盾。橫斷面研究中，母親孕期吸煙會增加兒童患ARC的風(fēng)險［9，28］，且二手煙是兒童AC的危險因素之一［19］，但Alemayehu 等［26］認(rèn)為二手煙的暴露與兒童ARC 不存在顯著相關(guān)性。歐洲出生隊列研究表示孕期煙草暴露并不會增加兒童及青少年ARC 的風(fēng)險，但孕期母親吸煙≥10 支/d 會增加兒童ARC 的風(fēng)險，而胎兒期至青少年期的二手煙暴露則不會增加ARC 的風(fēng)險［32］。妊娠期間暴露于母體的煙草可能改變新生兒的非特異性免疫和特異性免疫、氣道內(nèi)黏膜纖毛清除率和T 淋巴細(xì)胞功能等，從而引起鼻塞等癥狀。而煙草中的有害成分增加呼吸道反應(yīng)性，使抵抗各種病原體的免疫反應(yīng)受損，從而加強了過敏原的作用，使體內(nèi)IgE水平升高。

3.4 剖宮產(chǎn)

哥倫比亞一項基于ISAAC 問卷的ARC 研究認(rèn)為剖宮產(chǎn)可能是6～7 歲兒童ARC 的危險因素［30］。至今尚未有類似結(jié)論的其他文獻(xiàn)報道。既往一項薈萃分析表明剖宮產(chǎn)與兒童AR 相關(guān)［33］，而多項研究表明，剖宮產(chǎn)嬰兒的腸道菌群與經(jīng)陰道分娩的嬰兒腸道菌群存在差異。不同研究一致顯示，與非過敏兒童相比，剖宮產(chǎn)兒童腸道內(nèi)艱難梭菌定植高，雙歧桿菌和乳酸菌計數(shù)低。剖宮產(chǎn)引起的胎兒腸道菌群改變是否會影響兒童ARC或AC需更多的研究支持。

3.5 過敏原

兒童AC 常見的過敏原主要分為兩類，一類是吸入性過敏原，主要為螨蟲、室內(nèi)灰塵、花粉等；一類是食入性過敏原，主要為雞蛋、魚蝦蟹類、牛奶等。急性AC 患兒對花草的過敏反應(yīng)更為劇烈，而室內(nèi)塵螨引起慢性AC 的可能性較大［12，24］。國外文獻(xiàn)報道兒童居住在潮濕或有霉菌的房間以及與動物密切接觸更易出現(xiàn)眼部過敏［19，26］。Ⅰ型超敏反應(yīng)是急性AC的發(fā)病機制，在Ⅰ型超敏反應(yīng)中，過敏原如花粉等初次接觸機體時，產(chǎn)生IgE抗體，當(dāng)過敏原再次接觸機體時，與肥大細(xì)胞膜上IgE 結(jié)合，激活肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、花生四烯酸和白介素等物質(zhì)，最終導(dǎo)致結(jié)膜出現(xiàn)炎癥表現(xiàn)［39］，患者出現(xiàn)結(jié)膜充血、水腫、瘙癢、流淚等不適癥狀。

3.6 過敏性疾病家族史

早期研究顯示有哮喘和/或AR 家族史的兒童AC 患病風(fēng)險會增加［14，19，22，24］，而患有眼部過敏的青少年出現(xiàn)哮喘、鼻炎和特應(yīng)性皮炎的風(fēng)險增加［18］。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)父母或兄弟姐妹患有過敏性疾病，兒童過敏性疾病的風(fēng)險會顯著增加，這在兒童常見的過敏性疾病如AR、哮喘、特應(yīng)性皮炎中已得到共識［9，23，26］。不難理解，這些表明AC 的發(fā)生易受遺傳因素影響。但目前似乎尚缺乏關(guān)于AC遺傳相關(guān)基因表型的詳細(xì)報道。

3.7 環(huán)境污染

在埃塞俄比亞及印度，室內(nèi)空氣污染如使用煤油或柴火做飯會增加兒童ARC 的風(fēng)險［24，28］，而室外污染如住宅附近有卡車通行與ARC 存在強烈的相關(guān)性［19，28］。一些基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)結(jié)膜上皮暴露于碳?xì)浠衔锖推囄矚馕⒘？纱碳ぱ装Y因子合成與分泌，包括趨化肽（可募集炎癥細(xì)胞）、白細(xì)胞介素［34］，促進(jìn)結(jié)膜反應(yīng)。空氣中汽車微?？纱碳づc慢性AC有關(guān)的IL?17 炎癥途徑；而較高水平的可吸入顆粒物（particulate matter 2.5，PM2.5）、NO2、SO2、O3和氣溫會增加AC 兒童就診的概率［35-37］；不斷升高的氣溫、降水和更惡劣的天氣會使花粉季節(jié)延長，室內(nèi)和室外霉菌的生存能力變強，兒童更易暴露于這些過敏原中［38］。隨著工業(yè)化和城市化的快速發(fā)展，空氣質(zhì)量問題和其他環(huán)境健康問題正嚴(yán)重影響人類生存環(huán)境，眼表直接暴露于外環(huán)境中，因此眼表密集的神經(jīng)對環(huán)境化學(xué)物質(zhì)極為敏感，更容易受到氣候及環(huán)境因素的影響［39］。

3.8 其他過敏性疾病

AC 兒童常伴隨出現(xiàn)AR，其次是哮喘及特應(yīng)性皮炎等［9，13，24，30］。雖然AC 與ARC 存在較多相似之處，但相關(guān)臨床研究證實［40］，兩種疾病的嚴(yán)重程度和發(fā)病情況均具有統(tǒng)計學(xué)差異，提示AC與ARC是有很多類似癥狀的不同部位疾病。在俄羅斯，3～6歲兒童AC 與AR 的合并患病率高達(dá)42%［17］；在西班牙9歲兒童中，61%的AR 兒童同時患有AC［21］。AC 與AR 通常合并存在，其主要原因可能是：①解剖位置的關(guān)聯(lián)性，生理上眼、鼻部通過鼻淚管相通；病理上結(jié)膜與鼻黏膜均屬于黏膜上皮，過敏原在激發(fā)AR的同時也會導(dǎo)致AC；②過敏原的重疊性，過敏原的重疊以及非人為可干預(yù)的過敏原（如花粉），使兩者易聯(lián)合患病且反復(fù)發(fā)作；③發(fā)病機制的相似性，AC和AR通常都是由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。

近年來，越來越多的研究報道AR 與哮喘的關(guān)系，產(chǎn)生了“一個呼吸道，一種疾病”與“過敏性鼻氣管炎”的概念［40］。這也可能是哮喘兒童易患AC 的原因。既往研究顯示，AC可能是兒童特應(yīng)性皮炎的危險因素［23］；丹麥一項出生隊列研究發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性皮炎是14 歲兒童ARC 的危險因素［21］。很多文獻(xiàn)均已報道“atopic march”現(xiàn)象，即在過敏性疾病中，過敏原最初通過接觸特應(yīng)性皮炎的表皮，導(dǎo)致其他過敏性疾病如AR、AC、哮喘和食物過敏等［41］。

3.9 藥物

嬰幼兒時期使用抗生素可使兒童患AC 的風(fēng)險增加1.42 倍；結(jié)膜黏膜表面存在正常菌群，長期應(yīng)用抗生素可引起正常菌群失調(diào)，結(jié)膜免疫防御功能下降［42-43］；其次抗生素會導(dǎo)致免疫反應(yīng)偏向于Th1反應(yīng)，而不是Th2 反應(yīng)，而后者更有利于過敏的發(fā)展［28，30］。在出生第1 年內(nèi)使用對乙酰氨基酚及近1 年使用對乙酰氨基酚≥1 次可能是兒童ARC 的危險因素［28，30］，對乙酰氨基酚能夠降低機體抗氧化應(yīng)激能力和促進(jìn)Th2反應(yīng)。

3.10 其他因素

母親受教育水平被發(fā)現(xiàn)是兒童AC 的一個危險因素?？赡茉蚴禽^高的教育水平與更高的社會經(jīng)濟(jì)地位、更好的癥狀意識和對問題的理解、更可靠的反應(yīng)有關(guān)，兒童能獲得更好的診斷和治療機會［30］。每天看電視超過3 h 與ARC 顯著相關(guān)，該研究認(rèn)為看電視是久坐活動，易使兒童患上肥胖癥，因此容易引起過敏［28，30］。而日本一項針對兒童肥胖與過敏性疾病的研究顯示肥胖兒童的ARC 患病率比正常兒童偏低［44］，肥胖兒童中脂肪細(xì)胞因子數(shù)量變化的凈效應(yīng)可能使Th1/Th2 平衡偏向Th1，并增強了Th1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

4 總結(jié)

兒童群體的特殊性增加了兒童AC 診治難度。由于AC 可能與其他形式的過敏相關(guān)并反復(fù)發(fā)作，會嚴(yán)重影響兒童和青少年的生活質(zhì)量。目前兒童AC的流行病學(xué)研究相對匱乏，且多數(shù)通過父母填寫的問卷獲取信息，缺少眼科檢查獲取的體征等。我國仍然缺乏大樣本兒童AC流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)。近年來隨著社會環(huán)境的變化，AC 的患病率逐步上升，明確其相關(guān)危險因素可進(jìn)一步加強兒童眼表疾病防控。

綜上所述，AC 在兒童中較常見，且常與其他過敏性疾病合并發(fā)生，但相關(guān)危險因素較復(fù)雜且尚存在很多不明，應(yīng)加強對兒童AC的早期認(rèn)識與干預(yù)，減少AC 對眼表的損傷。目前對于兒童AC 的認(rèn)識還處于早期階段，仍需要大樣本兒童AC 流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)明確其危險因素及疾病的發(fā)展機制。