晏立娜，李佳艷，陳奕菲，聶曦明

重組組織型纖溶酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓是治療急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)的有效方法，可恢復(fù)腦梗死區(qū)域的血液供應(yīng)，減輕腦缺血程度，減少腦細(xì)胞死亡及功能損害，在治療ACI中獲得滿意的效果[1]。ACI致殘致死率較高，盡管ACI患者在接受rt-PA靜脈溶栓治療可獲得滿意的效果，但仍有部分患者在治療后短期內(nèi)預(yù)后不良[2]。因此，尋找可預(yù)測(cè)ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)十分必要。文獻(xiàn)指出，缺血損傷、炎性反應(yīng)是ACI疾病進(jìn)展的重要原因，其中炎性介質(zhì)可激活腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)白細(xì)胞釋放促炎介質(zhì)，如趨化因子、細(xì)胞因子等，可加重神經(jīng)元損傷[3]?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromal cell derived factor-1，SDF-1)是一類細(xì)胞因子，可調(diào)控多種生物學(xué)過(guò)程，包括血管形成、炎性反應(yīng)、神經(jīng)發(fā)育等[4]。研究指出，在腦組織出現(xiàn)缺血損傷時(shí)血清SDF-1水平顯著升高[5]。白介素-6(interleukin-6，IL-6)作為一種細(xì)胞因子，其主要成分為多肽，當(dāng)腦組織受傷時(shí)大量分泌IL-6，是參與免疫調(diào)節(jié)和炎性反應(yīng)的重要細(xì)胞因子之一[6]。由此，猜測(cè)血清IL-6、SDF-1水平可能與ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后有關(guān)?；诖?，現(xiàn)分析血清IL-6、SDF-1水平與ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后的關(guān)系，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2021年1月北京市平谷區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受rt-PA靜脈溶栓治療的ACI患者128例，治療3個(gè)月時(shí)，評(píng)估預(yù)后情況，根據(jù)改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評(píng)分結(jié)果分為不良組42例(mRS評(píng)分>2分)與良好組86例(mRS評(píng)分≤2分)。不良組NIHSS評(píng)分高于良好組(P<0.01)，2組性別、年齡、發(fā)病至溶栓時(shí)間、大面積腦梗死、合并高血壓、合并糖尿病、心房顫動(dòng)、梗死部位、Killip分級(jí)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)(倫申字第201811號(hào))，患者家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 不良組與良好組ACI患者臨床資料比較 [例

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合關(guān)于ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②首發(fā)腦梗死；③發(fā)病至溶栓時(shí)間<4.5 h。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神疾??；②合并惡性腫瘤；③存在全身感染性疾??；④合并癲癇；⑤近2個(gè)月使用過(guò)促紅細(xì)胞生成素或他汀類藥物；⑥肝腎功能或凝血功能異常。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 預(yù)后評(píng)估：治療3個(gè)月時(shí)，評(píng)估患者預(yù)后，采用改良Rankin量表(mRS)[8]評(píng)分，Cronbach＇s α系數(shù)為0.810，各維度相關(guān)系數(shù)為0.740～0.890，其中病死6分,重度殘疾5分,中重度殘疾4分，生活需他人幫助3分,需部分幫助/中度殘疾2分,輕度殘疾/無(wú)法照料自身日常1分,可完成日常工作、生活/完全無(wú)癥狀0分。其中mRS評(píng)分≤2分為預(yù)后良好組，>2分則納入不良組。

1.3.2 血清IL-6、SDF-1水平檢測(cè)：患者入院時(shí)取肘靜脈血3 ml，離心分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清IL-6、SDF-1水平。

2 結(jié) 果

2.1 預(yù)后情況 128例ACI患者接受rt-PA靜脈溶栓治療3個(gè)月時(shí)，mRS評(píng)分0分5例，1分38例，2分43例，納入良好組(86例)；mRS評(píng)分3分24例，4分12例，5分6例，納入不良組(42例)。

2.2 2組血清IL-6、SDF-1水平比較 不良組血清IL-6、SDF-1水平均高于良好組[(5.38±1.53)pg/ml vs.(3.29±0.95)pg/ml，(83.35±10.73)μg/L vs.(74.53±12.69)μg/L]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.484、3.876，P均<0.001)。

2.3 ACI患者接受rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后影響因素的Logistic回歸分析 將ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后情況作為因變量(1=不良，0=良好)，將上述結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量，建立多元回歸模型，結(jié)果顯示，NIHSS評(píng)分高，治療前血清IL-6、SDF-1高表達(dá)可能是ACI患者接受rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因子(OR>1，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 ACI患者接受rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后影響因素的Logistic回歸分析

2.4 血清IL-6、SDF-1水平預(yù)測(cè)ACI患者接受rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值 將ACI患者接受rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后情況作為狀態(tài)變量(1=不良，0=良好)，將治療前血清IL-6、SDF-1水平作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線結(jié)果顯示，治療前血清IL-6、SDF-1水平預(yù)測(cè)ACI患者接受rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的AUC均>0.80，預(yù)測(cè)價(jià)值均較良好，見(jiàn)圖1、表3。

表3 血清IL-6、SDF-1水平預(yù)測(cè)ACI患者接受rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值

圖1 血清IL-6、SDF-1水平預(yù)測(cè)ACI患者接受rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值的ROC曲線

3 討 論

ACI經(jīng)rt-PA靜脈溶栓治療后可溶解血栓，恢復(fù)血供，使腦組織損傷減少，對(duì)患者的腦功能恢復(fù)有利，但仍有部分ACI患者經(jīng)rt-PA靜脈溶栓治療后短期內(nèi)病死，或即使幸存也伴有不同程度的功能障礙，給家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[9]。李佳艷等[10]對(duì)39例ACI患者進(jìn)行觀察，結(jié)果39例患者在接受溶栓治療后有21例患者預(yù)后不良，占53.85%。而本研究結(jié)果顯示，128例ACI患者經(jīng)rt-PA靜脈溶栓治療3個(gè)月時(shí)，預(yù)后不良42例，占32.81%(42/128)，較上述研究結(jié)果低，但仍說(shuō)明ACI患者經(jīng)rt-PA靜脈溶栓治療短期內(nèi)有較高的預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。因此，尋找ACI經(jīng)rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)治療方案的合理調(diào)整，改善患者預(yù)后十分必要。NIHSS評(píng)分是評(píng)估ACI患者神經(jīng)缺損情況的指標(biāo)，研究指出，NIHSS評(píng)分越高表示ACI患者的神經(jīng)功能缺失癥狀越明顯，且一般為大血管病變，梗死面積較大，易出現(xiàn)梗死后并發(fā)癥，預(yù)后較差[11-13]。本次研究中也證實(shí)了NIHSS評(píng)分高是ACI患者接受rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因子。但因NIHSS評(píng)分具有一定的主觀性，易受醫(yī)生主觀判斷產(chǎn)生偏倚，在臨床應(yīng)用受限[14-15]。

研究指出，炎性反應(yīng)、缺血損傷是ACI病情進(jìn)展的重要原因[16-18]。作為免疫應(yīng)答、炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子，IL-6可促進(jìn)巨噬細(xì)胞表面LDL受體合成、巨噬細(xì)胞對(duì)LDL的攝取，使其加速直至沉積，利于粥樣斑塊的形成[19]。SDF-1是趨化因子家族成員之一，表達(dá)于大腦、內(nèi)皮細(xì)胞、外周血干細(xì)胞、心臟等體內(nèi)多種細(xì)胞和組織中，在機(jī)體血管內(nèi)皮發(fā)生損傷、血小板活化時(shí)，SDF-1表達(dá)會(huì)上調(diào)[20]。研究發(fā)現(xiàn)，在ACI后中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷中SDF-1起到一定的修復(fù)作用[21]。并有研究指出，SDF-1可促進(jìn)血管生成，迅速動(dòng)員內(nèi)皮前體細(xì)胞和造血干細(xì)胞，改善腦損傷[22]?；贗L-6與SDF-1在ACI中的作用機(jī)制，猜測(cè)二者可能與ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后有關(guān)。本研究通過(guò)比較不良組與良好組患者的血清IL-6、SDF-1水平，說(shuō)明血清IL-6、SDF-1的異常過(guò)表達(dá)可能與ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后不良有關(guān)。分析可能的原因：ACI患者溶栓前IL-6過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生血漿纖溶酶原激活物抑制物，影響凝血/纖溶功能及rt-PA靜脈溶栓治療效果；同時(shí)IL-6過(guò)表達(dá)可調(diào)節(jié)黏附分子及其他細(xì)胞因子如IL-1、TNF-α表達(dá)，促進(jìn)炎性反應(yīng)，加重患者的病情，進(jìn)一步影響rt-PA靜脈溶栓治療效果，增加預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)[23]。SDF-1可與其特異性受體趨化因子4結(jié)合，形成SDF-1—趨化因子4生物學(xué)軸，誘導(dǎo)炎性因子到達(dá)缺血損傷區(qū)域，加重該區(qū)域的組織損傷，影響rt-PA靜脈溶栓治療效果，增加短期內(nèi)預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)[24]。

本研究作Logistic回歸分析并繪制ROC曲線，進(jìn)一步證實(shí)血清IL-6、SDF-1水平與ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后有關(guān)，早期測(cè)定二者水平可用于ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療短期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)。對(duì)此，為未來(lái)ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療提出建議，在ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療前可重點(diǎn)監(jiān)測(cè)血清IL-6、SDF-1水平，若二者異常表達(dá)，提示短期預(yù)后不良高風(fēng)險(xiǎn)，可采取積極的抗炎措施，以改善患者的預(yù)后。

綜上所述，ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療前血清IL-6、SDF-1過(guò)表達(dá)與溶栓治療后短期預(yù)后不良有關(guān)，盡早檢測(cè)ACI患者血清IL-6、SDF-1水平，以指導(dǎo)早期治療方案的合理調(diào)整，可能對(duì)改善患者的預(yù)后有積極意義。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

晏立娜：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)；李佳艷：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;陳奕菲、聶曦明：課題設(shè)計(jì)，資料搜集整理，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析