趙丹華，劉紅,李民強，蔡安盛，張利峰

微血管心絞痛(microvascular angina，MVA)是一種常見的冠心病心絞痛類型，占10%～30%[1]。MVA患者經(jīng)冠狀動脈造影檢查無明顯狹窄，但冠狀動脈血流儲備功能(coronary flow reserve，CFR)降低，運動平板試驗陽性。近年來隨著人們生活、工作節(jié)奏加快及飲食結(jié)構(gòu)變化，MVA發(fā)病人數(shù)增加，若未得到合理有效的控制，可能誘發(fā)心肌梗死，甚至危及患者生命安全[2-3]。目前臨床對MVA尚無統(tǒng)一治療方案，療效亦不理想。氯沙坦鉀片是一種血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，可抑制血管緊張素與其受體的結(jié)合，具有心血管保護作用[4]。心寶丸具有活血通脈、益氣助陽、溫補心腎等功效[5]。但目前關于心寶丸與氯沙坦鉀片聯(lián)合治療MVA效果的報道少見。血管生成素樣蛋白2(angiogenin-like protein 2，Angptl2)、Angptl4是與調(diào)節(jié)血管生成、冠狀動脈內(nèi)皮功能有關的分泌型糖蛋白，與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關[6]。現(xiàn)從CFR、血脂及血清Angptl2、Angptl4變化等方面分析心寶丸與氯沙坦鉀片對MVA的治療作用機制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2021年2月河北工程大學附屬醫(yī)院心內(nèi)一科診治 MVA患者122例，根據(jù)Doll’s臨床病例隨機表法分為對照組、研究組，每組61例。2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過(倫批號S20200621)，患者和家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 研究組和對照組臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①符合“冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識”[7]中相關診斷標準，具有典型的心絞痛癥狀，經(jīng)心電圖、24 h動態(tài)心電圖檢查顯示心肌缺血，冠狀動脈造影顯示無明顯異常，運動平板試驗陽性；②加拿大心血管學會心絞痛嚴重程度(CCS)分級Ⅰ～Ⅱ級。(2)排除標準：①心肌病、心臟瓣膜病、冠狀動脈痙攣等誘發(fā)的心絞痛；②并發(fā)心力衰竭、心律失常等；③嚴重肝腎功能障礙；④心肌梗死病史；⑤嚴重高血壓(舒張壓≥110 mmHg，收縮壓≥180 mmHg)；⑥存在精神疾病無法配合治療者；⑦妊娠期女性；⑧合并青光眼者；⑨陰虛內(nèi)熱、肝陽上亢、痰火內(nèi)盛者。(3)剔除標準：①治療依從性差，無法遵醫(yī)囑用藥；②治療過程中發(fā)生其他心臟疾??；③中途因病情變化更改治療方案。

1.3 治療方法 2組均予以基礎治療：患者低脂低鹽飲食，規(guī)律作息，戒煙限酒，避免勞累，適當運動，合并高血壓或糖尿病者遵醫(yī)囑進行降壓、降糖治療。阿司匹林腸溶片(河北御芝林藥業(yè)有限公司)75 mg/次，口服，1次/d；單硝酸異山梨酯片(海南先聲藥業(yè)有限公司)20 mg/次，口服，1次/d；酒石酸美托洛爾片(湖南威特制藥股份有限公司)25 mg/次，口服，3次/d；阿托伐他汀鈣片(Lek Pharmaceuticals d.d.)20 mg/次，口服，1次/d。對照組另予氯沙坦鉀片(Sandoz GmbH)50 mg/次，口服，1次/d。研究組再予心寶丸(廣東心寶藥業(yè)科技有限公司)2丸/次，口服，3次/d ，氯沙坦鉀片用法用量同對照組。2組均持續(xù)治療12周。

1.4 觀測指標與方法

1.4.1 心絞痛癥狀：分別于治療前及治療后6周、12周對2組心絞痛疼痛程度、發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間進行評估、記錄，疼痛程度采用視覺模擬量表(VAS)[8]進行評估，共0～10分，得分越高疼痛程度越嚴重。

1.4.2 血脂、Angptl2、Angptl4水平檢測：2組分別于治療前及治療后6周、12周取清晨空腹肘靜脈血6 ml，均分為2份，1份采用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU480型全自動生化分析儀檢測高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)；1份離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定Angptl2、Angptl4水平，試劑盒由北京博奧森生物技術有限公司生產(chǎn)。

1.4.3 CFR檢測：以1.5 ml/s速率自肘前靜脈推注注射用六氟化硫微泡造影劑(意大利Bracco公司，聲諾維Sonovue)，采用荷蘭飛利浦Ultrasound IE33超聲心動圖系統(tǒng)觀察心尖二腔心、三腔心、四腔心橫截面圖像，對其心肌學造影圖像進行保存，以系統(tǒng)配套的軟件分析心肌平臺期強度(A)、再充盈平均速度(β)，CFR=A×β，CFR≤2.5表示存在冠狀動脈血流儲備功能受損。

1.4.4 不良反應觀察：2組治療前后檢查血尿常規(guī)、凝血功能及肝腎功能，記錄頭痛、頭暈、惡心、腹瀉、疲勞等發(fā)生情況。

1.5 治療效果評價 2組均治療12周后進行效果評估。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]中相關標準：運動試驗中心電圖ST段下移幅度較治療前減少≥0.1 mV，與既往出現(xiàn)心絞痛癥狀時的類似活動量未發(fā)生心絞痛，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少>80%，不影響日常生活、工作記為顯效；運動試驗中心電圖ST段下移幅度較治療前減少0.05 mV，與既往出現(xiàn)心絞痛癥狀時的類似活動量心絞痛疼痛程度、持續(xù)時間減少，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%記為有效；未達有效、顯效記為無效。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療效果比較 研究組總有效率為91.80%，高于對照組的78.69%,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.171，P=0.041)，見表2。

表2 對照組及研究組療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后心絞痛癥狀比較 與治療前比較，2組在治療后6周、12周時心絞痛疼痛程度、發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間均降低，治療后12周低于治療后6周(P<0.05)，且研究組治療后6周、12周上述指標低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 對照組及研究組治療前后心絞痛癥狀比較

2.3 2組治療前后血脂及CFR比較 與治療前比較，2組治療后6周、12周HDL-C、CFR均升高，治療后12周高于治療后6周(P<0.05)，且研究組治療后6周、12周高于對照組(P<0.01)；2組治療后6周、12周LDL-C、TG、TC均降低，治療后12周低于治療后6周(P<0.05)，且研究組治療后6周、12周上述指標低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 對照組及研究組治療前后血脂、CFR比較

2.4 2組治療前后血清Angptl2、Angptl4比較 與治療前比較，2組治療后6周、12周血清Angptl2均降低，治療后12周低于治療后6周(P<0.05)，且研究組治療后6周、12周低于對照組(P<0.01)；2組治療后6周、12周血清Angptl4均升高，治療后12周高于治療后6周(P<0.05)，且研究組治療后6周、12周高于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 對照組及研究組治療前后血清Angptl2、Angptl4比較

2.5 2組不良反應發(fā)生率比較 2組治療過程中均未出現(xiàn)血尿常規(guī)、凝血功能及肝腎功能異常。對照組與研究組不良反應總發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(18.0% vs.16.4%，χ2=0.058，P=0.810)，見表6。

表6 對照組及研究組不良反應發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

目前臨床關于MVA的發(fā)病機制尚未明確，主要是因微血管功能異常、內(nèi)皮功能損傷、慢性炎性反應等因素無法滿足正常心肌代謝，從而誘發(fā)心肌缺血和痛覺過敏[10]。其治療關鍵為減輕患者微血管損傷，改善心肌微循環(huán)，維持心肌正常血供。氯沙坦鉀片通過阻斷血管緊張素Ⅱ結(jié)合內(nèi)皮素細胞AT1受體，內(nèi)皮細胞釋放內(nèi)皮素-1(ET-1)，同時可提升腎血流量，增加ET-1排泄，并可阻斷腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、降低交感神經(jīng)活性，減少血液去甲腎上腺素含量，抑制機體水鈉潴留，降低心臟前后負荷，進而促進血管內(nèi)皮功能改善[11]。但氯沙坦鉀片在MVA患者中效果有限，仍需探尋更為安全、高效的治療方案。

MVA屬中醫(yī)“心痛”“胸痹”范疇，以氣虛血瘀、脈絡痹阻、胸陽不振為主要病機，治療關鍵在于益氣活血化瘀、行氣通絡止痛。心寶丸中人參大補元氣、復脈固脫，洋金花止痛鎮(zhèn)靜，三七活血定痛、化瘀止血，冰片清香宣散、開竅醒神，肉桂活血通經(jīng)，附子、鹿茸補心腎之陽、散寒止痛、強心救逆，人工麝香開竅醒神、活血散結(jié)，蟾酥開竅醒神，諸藥合用氣血運行，脈絡通暢，心陽充沛，標本兼治[12]。史禮樂等[13]研究顯示，在常規(guī)方案治療冠心病不穩(wěn)定性心絞痛的基礎上加用心寶丸，總有效率高達92.5%。本研究首次將心寶丸與氯沙坦鉀片聯(lián)合用于MVA患者，治療效果顯著，與上述研究相似，且心絞痛癥狀及CFR顯著改善，未增加不良反應發(fā)生風險，安全可行?？赡芘c以下心寶丸中主要成分的作用機制有關：(1)人參可有效促進細胞對葡萄糖的攝取與利用，增強糖酵解和有氧分解能力，增加心肌能量供應，抑制缺氧條件下心肌乳酸含量，同時對氧自由基的產(chǎn)生有抑制作用，降低心肌脂質(zhì)過氧化物水平，增加缺血心肌超氧化物歧化酶，從而發(fā)揮抗心肌缺血作用[14]；(2)洋金花中的總生物堿能提高內(nèi)源性超氧化物歧化酶活性，抑制心肌脂質(zhì)過氧化物生成，降低心肌組織丙二醛含量，減輕缺血心肌損傷[15]；(3)冰片可明顯增加冠狀動脈血流量，降低心肌耗氧量，減輕心肌缺血[16]；(4)三七中的三七總皂苷可抑制心肌收縮，減緩心率，促使外周血管阻力降低，減少心肌耗氧量，同時可通過抗脂質(zhì)過氧化作用提高心肌組織耐缺氧能力[17]；(5)肉桂水提物和肉桂油可增加心肌血液供應，對左心室舒張壓、冠狀動脈壓的提升有積極作用，有助于促進心肌側(cè)支循環(huán)開放[18]；(6)蟾酥可增加心肌營養(yǎng)性血流量，改善微循環(huán)，改善心肌缺血缺氧狀況[19]。心寶丸與氯沙坦鉀片聯(lián)用可從不同途徑發(fā)揮抗心肌缺血功效，促進MVA患者心絞痛癥狀明顯緩解，CFR改善，治療效果進一步提升，且安全性高。

本研究中研究組治療后6周、12周血清Angptl4、Angptl2及血脂指標改善較對照組更顯著，可能與心寶丸中的三七有活血化瘀作用有關。Angptl2在缺氧條件下可誘導血管生成，促使內(nèi)皮細胞遷移，與心血管炎性反應及冠狀動脈側(cè)支的生成密切相關；Angptl4為脂蛋白脂肪酶(LPL)抑制劑，可將活性LPL片段轉(zhuǎn)化為無活性單體，不可逆抑制LPL活性，從而減少脂質(zhì)吸收、泡沫細胞形成，參與脂代謝過程[20-21]。血脂異常是MVA患者常見表現(xiàn)，心寶丸聯(lián)合氯沙坦鉀片是否以Angptl2、Angptl4為作用靶點調(diào)節(jié)血脂水平可作為今后的重點研究方向。

綜上所述，心寶丸聯(lián)合氯沙坦鉀片治療MVA，在減輕心絞痛癥狀、增強CFR及調(diào)節(jié)血脂、Angptl2、Angptl4水平方面效果顯著，可進一步提升療效，治療安全性有保障。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

趙丹華：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；劉紅：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù);李民強：課題設計，論文審核；蔡安盛：資料搜集整理，論文修改;張利峰：進行統(tǒng)計學分析