唐 強(qiáng)，張世強(qiáng)，朱路文，唐祎周，李宏玉*

1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040；

2 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150001

中風(fēng)（腦卒中）是指以猝然昏仆、不省人事、半身不遂、言語不利、口舌?斜為主癥的一類疾?。?］。由于人口老齡化的加劇和居民不健康的生活飲食習(xí)慣等，中風(fēng)的發(fā)病率呈現(xiàn)出不斷增長(zhǎng)趨勢(shì)。研究顯示，中風(fēng)是造成近年來中國(guó)人口死亡的主要原因之一［2］。中風(fēng)在臨床上分為出血性和缺血性中風(fēng)2 種類型，其中缺血性中風(fēng)是最常見的類型，約占72%～87%［3］，而氣虛血瘀是缺血性中風(fēng)的重要原因。清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》中的補(bǔ)陽還五湯（黃芪、歸尾、地龍、赤芍、川芎、紅花、桃仁等）以氣虛血瘀立論，具有良好的臨床療效［4］，其方中重用黃芪以大補(bǔ)元?dú)?，并配伍小量活血之品，使氣旺血行以治其本，祛瘀通絡(luò)以治其標(biāo)，且補(bǔ)氣而不壅滯，活血而不傷正，共奏旺氣、消瘀、通絡(luò)之功。雖然目前有關(guān)補(bǔ)陽還五湯治療缺血性中風(fēng)的臨床研究報(bào)道很多，但采用的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)不一，大都為小樣本試驗(yàn)，影響結(jié)果的可信度，且缺乏對(duì)其療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究對(duì)補(bǔ)陽還五湯治療急性期缺血性中風(fēng)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta 分析，評(píng)價(jià)其臨床療效和安全性，以期為補(bǔ)陽還五湯的臨床應(yīng)用提供更多循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMdisc）等中文數(shù)據(jù)庫(kù)以及PubMed、Embase、Cochrane Library 等英文數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為補(bǔ)陽還五湯、缺血性中風(fēng)、缺血性腦卒中、腦梗死、腦梗、隨機(jī)；英文檢索詞為Buyang Huanwu de?coction、ischemic stroke、cerebral infarction、random?ized。檢索時(shí)間：2015年1月1日—2020年1月31日。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)情況進(jìn)行主題詞、自由詞綜合檢索，以確保檢索的系統(tǒng)性和完整性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：符合《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》［5］的缺血性中風(fēng)急性期患者，中醫(yī)辨證為氣虛血瘀型。②研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）。③干預(yù)措施：對(duì)照組為單純西醫(yī)常規(guī)治療（如溶栓、脫水降顱壓、抗血小板聚集、預(yù)防感染等）；試驗(yàn)組為口服補(bǔ)陽還五湯＋西醫(yī)常規(guī)治療。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括臨床總有效率、肢體運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分（Fugl-Meyer assement，F(xiàn)MA）；次要結(jié)局指標(biāo)包括D-二聚體、纖維蛋白原、同型半胱氨酸（homocyste?ine，Hcy）、不良反應(yīng)等。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②Cochrance偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估手冊(cè)評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量＜4 分的文獻(xiàn)；③無法獲取全文或無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2 名研究者對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，然后將篩選結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，如有分歧則由研究小組討論決定是否納入。由2 名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)提取包括第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、樣本量、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)等信息，并進(jìn)行交叉核對(duì)。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名研究人員根據(jù)Cochrane 評(píng)分手冊(cè)［6］的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，如遇評(píng)價(jià)結(jié)果不一致時(shí)則由2 名研究人員共同討論決定，意見統(tǒng)一后通過，如果無法統(tǒng)一則與第3 名具有高級(jí)職稱的研究人員協(xié)商后決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）表示，連續(xù)型變量資料用均數(shù)差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standard mean difference，SMD）表示，各效應(yīng)量均計(jì)算95%CI。各研究間的異質(zhì)性根據(jù)I2值或P值檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為：I2＜50%或P＞0.1 則異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2≥50%或P≤0.1則認(rèn)為異質(zhì)性較高，則對(duì)異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，必要時(shí)進(jìn)行敏感性或亞組分析，若發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性仍較大，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。繪制倒漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)一般情況

共檢索到文獻(xiàn)1 578 篇，通過排除重復(fù)文獻(xiàn)和不符合要求的文獻(xiàn)，最終納入22 項(xiàng)RCTs［7-28］。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)特征

納入文獻(xiàn)的一般特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 General characteristics of included studies

2.3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見圖2。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Figure 2 Bias risk assessment of included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1臨床總有效率比較 共有22篇文獻(xiàn)［7-28］報(bào)告了臨床總有效率，共納入2 078 例患者，其中對(duì)照組1 040例，試驗(yàn)組1 038例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示，納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.81，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.21，95%CI（1.17，1.26），Z＝9.73，P＜0.000 01］。見圖3。

圖3 2組臨床總有效率比較Figure 3 Comparison of total clinical effective rate between two groups

2.4.2FMA 評(píng)分比較 有3 項(xiàng)研究［14-15，28］報(bào)告了患者治療后的FMA 評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示，納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.16，I2＝46%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組FMA 評(píng)分高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝6.88，95%CI（5.48，8.27），Z＝9.67，P＜0.000 01］。見圖4。

圖4 2組FMA評(píng)分比較Figure 4 Comparison of FMA score between two groups

2.4.3D-二聚體水平比較 有2 項(xiàng)研究［9，19］報(bào)告了治療后患者血清中D-二聚體水平變化。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示，納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.84，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組血清中的D-二聚體水平明顯低于對(duì)照組［MD＝-0.42，95%CI（-0.53，-0.32），Z＝7.96，P＜0.000 01］。見圖5。

圖5 2組D-二聚體比較Figure 5 Comparison of D-dimer between two groups

2.4.4纖維蛋白原水平比較 有4 項(xiàng)研究［15-16，24，28］報(bào)告了治療后患者的纖維蛋白原水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示，納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.63，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組纖維蛋白原水平明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-0.50，95%CI（-0.61，-0.40），Z＝9.40，P＜0.000 01］。見圖6。

圖6 2組纖維蛋白原比較Figure 6 Comparison of fibrinogen between two groups

2.4.5Hcy水平比較 有3項(xiàng)研究［9，14，27］報(bào)告治療后患者的Hcy水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.29，I2＝20%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組Hcy水平明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-2.78，95%CI（-3.60，-1.96），Z＝6.64，P＜0.00001］。見圖7。

圖7 2組Hcy水平比較Figure 7 Comparison of Hcy between two groups

2.4.6不良反應(yīng)比較 有10 項(xiàng)研究［8，16-18，21-25，27］治療期間未見明顯不良反應(yīng)，2 項(xiàng)研究［12-13］報(bào)道了不良反應(yīng)情況，剩余10 項(xiàng)研究［7，9-11，14-15，19-20，26，28］未提及不良反應(yīng)情況。其中1 項(xiàng)研究［13］報(bào)道試驗(yàn)組出現(xiàn)6 例不良反應(yīng)患者（惡心嘔吐2 例、腹痛腹瀉2 例、皮疹1 例、轉(zhuǎn)氨酶升高1 例），對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)有4例（惡心嘔吐2例、腹痛腹瀉1例、皮疹1例）；另1項(xiàng)研究［12］報(bào)道試驗(yàn)組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)4 例（惡心嘔吐2 例、局部皮疹1 例、頭暈眩暈1 例），對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)6例（惡心嘔吐3例、局部皮疹1例、頭暈眩暈2 例）。對(duì)出現(xiàn)不良反應(yīng)的2 項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果提示納入文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.33、I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：2 組不良反應(yīng)無明顯區(qū)別，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.00，95%CI（0.45，2.24），Z＝0.00，P＝1.00］。見圖8。

圖8 2組不良反應(yīng)比較Figure 8 Comparison of adverse reactions between two groups

2.5 發(fā)表偏倚分析

以臨床總有效率為指標(biāo)繪制發(fā)表偏倚倒漏斗圖（見圖9），倒漏斗圖缺乏對(duì)稱性，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖9 臨床總有效率漏斗圖Figure 9 Funnel chart of clinical total effective rate

3 討論

缺血性中風(fēng)已成為一個(gè)全球性的健康問題，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康安全，一直以來都是醫(yī)學(xué)界研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，治療缺血性中風(fēng)的方法也日益增多，而中醫(yī)藥治療手段在其中一直扮演著重要角色。有大量的研究表明，中醫(yī)藥在改善缺血性中風(fēng)患者神經(jīng)功能、運(yùn)動(dòng)功能，提高日常生活和生存質(zhì)量，發(fā)揮腦保護(hù)等方面具有顯著的療效。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，氣與血在生理上關(guān)系密切，氣行則血行，氣虛則血液運(yùn)行受阻，造成血行不暢而瘀滯，甚至血液瘀結(jié)而形成瘀血，瘀血阻滯脈絡(luò)，氣血逆亂，直沖犯腦，導(dǎo)致血瘀腦脈或血溢脈外，發(fā)為中風(fēng)，故其治療方法應(yīng)以益氣扶正、活血化瘀通絡(luò)為主。補(bǔ)陽還五湯作為益氣活血的代表方，具有補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)的作用，廣泛應(yīng)用于缺血性中風(fēng)的臨床防治。

3.1 補(bǔ)陽還五湯可以改善缺血性中風(fēng)患者的神經(jīng)功能

中風(fēng)后患者的神經(jīng)功能往往受到損害，從而影響患者的日常生活活動(dòng)、生活質(zhì)量和神經(jīng)功能評(píng)分。本研究結(jié)果顯示。試驗(yàn)組有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，這提示補(bǔ)陽還五湯在改善缺血性中風(fēng)患者的神經(jīng)功能缺損程度方面具有良好的療效。這與程映秋等［28］研究結(jié)果相似。其機(jī)制可能如下：①補(bǔ)陽還五湯中生黃芪甘溫大補(bǔ)元?dú)?，使氣旺以促血行，瘀去絡(luò)通；當(dāng)歸尾活血通絡(luò)而不傷血；赤芍、川芎、桃仁、紅花具有活血化瘀的功效，可抑制機(jī)體的凝血系統(tǒng)，延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，保護(hù)血腦屏障，減少腦梗死面積，以此改善神經(jīng)缺損癥狀，提高神經(jīng)功能。這與西醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯具有抗凝溶栓作用的結(jié)果類似。②補(bǔ)陽還五湯可調(diào)節(jié)能量代謝、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)蛋白及一些信號(hào)通路蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)腦梗死組織的功能和結(jié)構(gòu)恢復(fù)［29］。

3.2 補(bǔ)陽還五湯可以改善缺血性中風(fēng)患者的運(yùn)動(dòng)功能

中風(fēng)患者通常會(huì)伴有不同程度的肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙，F(xiàn)MA 評(píng)分可以綜合反映患者的肢體運(yùn)動(dòng)功能，具有較高的信度和效度。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組FMA 評(píng)分明顯高于對(duì)照組，這提示補(bǔ)陽還五湯可以改善缺血性中風(fēng)患者的運(yùn)動(dòng)功能。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中風(fēng)后肢體功能障礙的病機(jī)主要為機(jī)體氣血虧虛以致氣血運(yùn)行受阻、筋脈失去濡養(yǎng)。補(bǔ)陽還五湯方中重用黃芪以補(bǔ)益元?dú)?，意在使氣旺以促血行，瘀去絡(luò)通，與方中各藥合而用之，則氣旺、瘀消、絡(luò)通。因此臨床治療缺血性中風(fēng)后伴運(yùn)動(dòng)功能障礙患者，可以在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用補(bǔ)陽還五湯。

3.3 補(bǔ)陽還五湯可以調(diào)節(jié)缺血性中風(fēng)患者的血液流變水平

中風(fēng)患者在急性期會(huì)有明顯的血液流變學(xué)改變，如纖維蛋白原、D-二聚體、Hcy 等指標(biāo)升高，從而降低血液流速。纖維蛋白原是血漿中含量最高的凝血因子，是具有凝血功能的蛋白質(zhì)，當(dāng)其升高時(shí)血液處于高凝狀態(tài)，血流速度減慢，血液黏滯性增加［30］。D-二聚體是最簡(jiǎn)單的纖維蛋白降解產(chǎn)物，D-二聚體水平升高說明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性的纖維蛋白溶解亢進(jìn)，其濃度水平對(duì)血栓性疾病的療效評(píng)估和預(yù)后判斷具有重要的意義。Hcy是一種人體內(nèi)的含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者均認(rèn)為血液中同型半胱氨酸含量升高是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組D-二聚體、纖維蛋白原、Hcy 含量水平明顯更低，這提示補(bǔ)陽還五湯有助于降低D-二聚體、纖維蛋白原、Hcy 三者的含量水平，從而提高缺血性中風(fēng)患者的臨床療效和預(yù)后。這與宋彬等［31］研究結(jié)果相似。這可能與補(bǔ)陽還五湯可以調(diào)節(jié)血液流變學(xué)、抑制興奮性氨基酸毒性、抗血管損傷、保護(hù)血腦屏障、減輕炎癥反應(yīng)、減輕神經(jīng)損傷、抑制細(xì)胞凋亡等藥理作用密切相關(guān)［32-34］。

3.4 本研究的局限性

①部分納入文獻(xiàn)隨機(jī)試驗(yàn)方法設(shè)計(jì)不夠規(guī)范，未對(duì)盲法、分配隱藏等進(jìn)行描述；②納入研究多為小樣本RCTs，且多停留在短期臨床療效的研究觀察上，缺乏對(duì)遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)；③部分研究缺乏對(duì)藥物的安全性評(píng)價(jià)；④多數(shù)研究療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不一，且觀察指標(biāo)存在一定的主觀性，缺少標(biāo)準(zhǔn)的量化研究。以上均可能造成系統(tǒng)評(píng)價(jià)的偏倚，對(duì)結(jié)果的可靠性造成一定影響，甚至可能會(huì)夸大臨床療效。

4 結(jié)論

補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療急性期缺血性中風(fēng)能有效提高臨床療效，改善患者的神經(jīng)功能缺損程度、肢體運(yùn)動(dòng)功能，并調(diào)節(jié)患者的血液流變水平，治療安全性較好。但未來我們?nèi)孕枰_展多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，提高研究文獻(xiàn)的質(zhì)量，以進(jìn)一步驗(yàn)證補(bǔ)陽還五湯治療缺血性中風(fēng)的臨床療效和安全性，為臨床應(yīng)用提供更可靠的循證依據(jù)。