王思雯 張珺 張璐 王敏 張紅梅

(西寧市第一人民醫(yī)院1.老年病科；2. 心血管內(nèi)科，青海 西寧 810000)

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)性血管疾病是2型DM(Tyep 2 diabete，T2DM)死亡的主要原因[1-2]。內(nèi)皮功能受損可導(dǎo)致動脈硬化(atherosclerosis，AS)性改變[3-5]。內(nèi)皮素-1 (Endothelin-1，ET-1)水平增加可使血管內(nèi)皮損傷加重，在血管重塑中起著重要作用，進(jìn)而至AS形成。有研究表明炎癥反應(yīng)在AS發(fā)病過程中聯(lián)系密切[6-7]。隱蔽性高血壓(Masked hypertension, MHT)易漏診，又易進(jìn)展為持續(xù)高血壓，使心血管的危險性增加，而近年T2DM合并MHT患者逐年增加[8]。本研究主要探討血清ET-1、Hcy、hs-CRP、IL-6與T2DM伴MHT患者 AS程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月～2020年5月我院收治的T2DM患者129例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡38～80歲。②符合中國2型糖尿病防治指南(2017年版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，空腹血糖(Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)≥7.0 mmol/L和/或葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2hPG)≥11.1 mmol/L。③意識清楚，精神正常。④簽屬知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他惡性腫瘤、自身免疫性疾病及重要器官功能障礙者等。②診室血壓和服用藥物高血壓≥140/90 mmHg。③急慢性感染性疾病。④急性心腦血管疾病、心力衰竭。⑤使用他汀類、硝酸酯類等影響內(nèi)皮功能的藥物。分組依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)[10]：根據(jù)動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果分為血壓正常組(NH組)，血壓及白晝動態(tài)血壓均正常(<135/85 mmHg)；MHT組：血壓<140/90 mmHg，而白晝動態(tài)舒張壓≥85 mmHg和(或)白晝動態(tài)收縮壓≥135 mmHg。

1.2 診室血壓測量 患者坐位休息15 min，然后采用標(biāo)準(zhǔn)汞式血壓計，袖帶縛于右上臂，充氣后以每秒下降2 mmHg 的速度緩慢放氣來測量收縮壓和舒張壓，舒張壓以柯氏第5 音消失為準(zhǔn)，連續(xù)測量3 次，每次間隔2 min，取平均值為患者的診室血壓值。

1.3 方法 采用自行設(shè)計的調(diào)研表，調(diào)查研究對象性別、體重、心率、文化程度、慢性疾病史等情況。

1.4 觀察指標(biāo) 對所有入選者均禁食12 h，次日早飯前抽血5 mL，采集后于4℃冰箱內(nèi)保存，每例患者抽取血標(biāo)本兩份，測定各指標(biāo)水平?？崭寡?(FPG)、糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1C，HbA1C)、膽固醇(Total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(High density liptein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白(Low-density lipoproteins cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、高敏C反應(yīng)蛋白(High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin 6，IL-6)水平。FPG采用葡萄糖氧化酶法；TG、TC采用酶法；HDL-C、LDL-C采用沉淀法，hs-CRP、Hcy、IL-6 采用ELISA法測定，Hcy>15 μmol/L為升高。儀器均采用羅氏COBAS 702全自動生化分析儀。采用動脈硬化自動測量儀(廠家：日本科林公司，型號：VP1000)測定baPWV，保持仰臥位，雙手手心向上放在身體兩側(cè)，全身放松，保持正常呼吸，選擇袖帶縛于雙下肢踝部及雙側(cè)上臂，下肢袖帶氣囊標(biāo)志處在下肢內(nèi)側(cè)，袖帶下緣距內(nèi)踝1～2 cm，上臂袖帶氣囊標(biāo)志處對準(zhǔn)肱動脈，袖帶下緣距肘窩橫紋2～3 cm，將心電感應(yīng)器放在心前區(qū)，啟動脈搏波傳導(dǎo)速度測定裝置，當(dāng)屏幕波形穩(wěn)定、實時測定變異率<5.0%后，點(diǎn)擊確定鍵采集數(shù)據(jù)，取左、右PWV的均值為最后所測值。FMD及IMT測定均采用美國GE 公司生產(chǎn)的730 型彩色多普勒超聲診斷儀測定，F(xiàn)MD=(D1-D0)/D0×100%。頸動脈IMT≥0.9 mm定義為頸動脈IMT 增厚。

2 結(jié)果

2.1 兩組對象一般資料比較 本研究共收治符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)T2DM患者132例，NH組78例，脫落2例，最終納入研究76例；MHT組54例，脫落1例，最終納入研究53例。兩組對象在年齡、性別、病程、BMI、血壓、吸煙等方面比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組研究對象一般資料比較

2.2 兩組患者血清ET-1、Hcy、hs-CRP、IL-6及baPWV水平變化 與NH組比較，MHT組ET-1、Hcy、hs-CRP、IL-6、IMT及baPWV水平均明顯升高，F(xiàn)MD降低(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者血清ET-1、Hcy、hs-CRP及IL-6水平變化

2.3 血清ET-1、Hcy、hs-CRP及IL-6水平與baPWV、FMD、IMT相關(guān)性 血清ET-1、Hcy、hs-CRP及IL-6水平與baPWV、IMT呈正相關(guān)(P<0.05)，與FMD呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見表3。

表3 血清ET-1、Hcy、hs-CRP及IL-6水平與baPWV相關(guān)性

2.4 T2DM伴MHT患者動脈硬化程度多因素分析 校正了性別、年齡因素后，以血糖、血脂、ET-1、Hcy、hs-CRP及IL-6水平等可疑危險因素作為自變量，以baPWV為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，高ET-1、Hcy、hs-CRP、IL-6及TC水平是T2DM伴MHT患者動脈硬化程度的重要危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 T2DM伴MHT患者動脈硬化程度多因素分析

3 討論

高血壓、糖尿病均是誘發(fā)動脈硬化發(fā)生、發(fā)展的重要致病因素，而動脈硬化是心腦血管類疾病的主要病因之一[11-14]，其機(jī)制可能是由于血糖持續(xù)升高引起血管內(nèi)皮損傷，使血管長期處于炎癥反應(yīng)及高凝狀態(tài)，進(jìn)而誘發(fā)動脈硬化，增加了心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險[15-17]。高血壓可引起血管壁的損傷，引發(fā)炎性反應(yīng)，炎性細(xì)胞發(fā)生聚集，導(dǎo)致IL-6、CRP等炎癥因子釋放增加，使動脈硬化風(fēng)險上升。hs-CRP參與炎性反應(yīng)，可引起血管壁發(fā)生損傷，引起血小板黏附和聚集，使血栓形成、斑塊潰瘍、血管細(xì)胞凋亡等加劇[18]。IL-6是一種具有多功能蛋白，在人體防御、免疫應(yīng)答和應(yīng)激反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用，可直接參與血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)的發(fā)動，同時還能夠通過肝臟生成C反應(yīng)蛋白，從而參與AS的發(fā)生和發(fā)展。Hcy是由蛋氨酸脫甲基代謝而形成的。同型半胱氨酸可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、肥大，從而引發(fā)內(nèi)皮下出現(xiàn)血腫，導(dǎo)致纖維組織發(fā)生聚集，中層平滑肌細(xì)胞發(fā)生增生肥大、血管彈性膜斷裂[19]。本研究顯示，MHT組Hcy、hs-CRP、IL-6水平均明顯高于NH組(P<0.05)，表明炎性因子促進(jìn)了糖尿病患者動脈結(jié)構(gòu)及功能的損害。而2型糖尿病患者炎性因子水平與MHT的發(fā)生密切相關(guān)，說明其可能參與了MTH的發(fā)生、發(fā)展的病理生理過程。

MHT的主要特點(diǎn)是漏診率高，且易進(jìn)展成持續(xù)性高血壓，顯著增加心血管事件的風(fēng)險。高血壓、糖尿病與血管內(nèi)皮功能失調(diào)之間密切相關(guān)，血管內(nèi)皮功能失調(diào)為全身性功能發(fā)生改變，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管的舒張功能受到損傷，從而影響機(jī)體內(nèi)皮抗黏附及促纖、抗凝等功能。故內(nèi)皮功能異常及內(nèi)皮細(xì)胞損傷與動脈硬化性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，MHT組ET-1水平均明顯高于NH組(P<0.05)，提示內(nèi)皮功能障礙可能參與功能損害和動脈結(jié)構(gòu)的發(fā)生和發(fā)展。分析原因可能是由于ET-1是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的主要因子之一，其作用可促進(jìn)炎性因子釋放，而炎性因子水平的上升會進(jìn)一步加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而形成惡性循環(huán)；同時ET-1還可使內(nèi)皮依賴性血管張功能受損幾率增加或增加其損傷程度，導(dǎo)致血管重塑，血管的彈性、順應(yīng)性能力降低，內(nèi)皮功能下降，從而引起動脈結(jié)構(gòu)及功能改變。FMD水平降低可作為心血管疾病的獨(dú)立危險因素。FMD 聯(lián)合ET-1會極大提高內(nèi)皮功能檢測的準(zhǔn)確性。本研究結(jié)果提示當(dāng)T2DM 合并MHT時其內(nèi)皮受損程度明顯增加。

頸動脈是動脈硬化的好發(fā)部位，其硬化程度可間接反映全身中性動脈的硬化程度。頸動脈發(fā)生硬化后，引起IMT增厚，甚至斑塊的形成。本研究顯示，當(dāng)T2DM 合并MHT時，患者IMT增厚。動脈血管病變包括功能性、結(jié)構(gòu)性病變，在早期主要是功能性病變，動脈血管彈性發(fā)生改變，可采用PWV評價動脈僵硬度[20-21]，與心血管疾病密切相關(guān)[22-23]。baPWV大小可以反映動脈彈性或管壁僵硬度等功能性改變。baPWV值越高，動脈硬化程度高，血管彈性下降；反之，baPWV值越低，動脈硬化程度輕，血管彈性好。研究顯示血壓正常高值者已有動脈順應(yīng)性減退現(xiàn)狀存在，即使血壓維持在正常范圍內(nèi)，血壓的上升也與動脈彈性功能有密切的聯(lián)系[24]。另外，長期的血壓上升使血管壁張力增大，動脈壁彈性減少，管壁增厚，動脈順應(yīng)性降低，加速動脈硬化的發(fā)展，從而使baPWV進(jìn)一步增加，形成惡性循環(huán)。本研究結(jié)果顯示，血清ET-1、Hcy、hs-CRP及IL-6水平與baPWV、IMT正相關(guān)，與FMD負(fù)相關(guān)，且多因素分析顯示，高ET-1、Hcy、hs-CRP、IL-6及TC水平是T2DM伴MHT患者動脈硬化程度的重要危險因素。提示T2DM伴MHT患者動脈硬化程度與患者內(nèi)皮功能受損及炎性因子水平有關(guān)。但本研究也存在一定的不足，如缺乏更多的動脈血管結(jié)構(gòu)或功能的臨床指標(biāo)如斑塊負(fù)荷，鈣化積分等進(jìn)行評價，未來考慮擴(kuò)大樣本量，增加觀察指標(biāo)，需進(jìn)行更深入的研究。

4 結(jié)論

T2DM合并MHT其動脈硬化程度的增加與內(nèi)皮功能受損及炎性因子水平相關(guān)。高ET-1、Hcy、hs-CRP、IL-6及TC水平是T2DM伴MHT患者動脈硬化程度的重要危險因素，為T2DM合并MHT患者動脈硬化程度的診斷提供了客觀指標(biāo)，具有重要的臨床指導(dǎo)意義。