陳穎慶 鄧阿黎，2△ 陳林娜

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，武漢 430061

2湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430074

早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)指女性在40歲之前出現(xiàn)卵巢功能減退，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常(閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā))、促性腺激素水平升高、雌激素水平波動性下降[1-2]。POI的終末階段為卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)，其發(fā)病率約為1%～3.7%，可能具有種族差異性[3]，現(xiàn)逐年呈年輕化趨勢。POI病因復(fù)雜，包括染色體異常、基因突變、自身免疫因素、醫(yī)源性(手術(shù)、化療、放療)、感染、環(huán)境和致癌性等因素[4]。POI主要增加心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松、不孕、情緒障礙等的風(fēng)險，目前治療上以激素補(bǔ)充治療為主，可以有效緩解臨床癥狀，但存在較大的副作用，如乳腺癌、血栓形成和肝功能損害[5]。因此盡早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)卵巢功能減退，尋找更安全、有效改善卵巢功能的方法，是亟待解決的難題。從非激素療法方向考慮，中醫(yī)藥受到越來越多的關(guān)注?，F(xiàn)代女性面臨工作、家庭等諸多環(huán)境壓力，患者多數(shù)出現(xiàn)焦慮、抑郁等表現(xiàn)[6]，從中醫(yī)角度出發(fā)，肝郁在POI的發(fā)生、發(fā)展中表現(xiàn)出顯著影響，容易引起全身血?dú)膺\(yùn)行不暢，導(dǎo)致各臟腑功能失調(diào)。相關(guān)研究證實(shí)，補(bǔ)腎疏肝中藥可以調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌，改善卵巢狀況，緩解臨床癥狀。本文通過meta分析對補(bǔ)腎疏肝中藥治療POI患者的有效性和安全性進(jìn)行評價，以期為補(bǔ)腎疏肝中藥在POI的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(Wan Fang)7個數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“卵巢早衰”“早發(fā)性卵巢功能不全”“中藥”“中醫(yī)藥”“補(bǔ)腎疏肝”，英文檢索詞為“POF”“POI”“pimary ovarian insufficiency”“premature ovarian failure”“premature menopause”“gonadotropin-resistant ovary syndrome”“Chinese herbal”“traditional Chinses medicine”“Bushen Shugan”。組合為題名、主題詞和自由詞，檢索時間為建庫至2021年3月22日。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)，語種不限；研究對象為符合POI診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]且無其他并發(fā)癥的患者；干預(yù)措施為對照組采用常規(guī)西藥治療(戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片、戊酸雌二醇片+黃體酮膠囊/醋酸甲羥孕酮片等雌孕激素序貫療法)，觀察組采用補(bǔ)腎疏肝中藥或補(bǔ)腎疏肝中藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療；結(jié)局指標(biāo)為臨床治療總有效率、血清促卵泡素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)水平、不良反應(yīng)等。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：觀察組干預(yù)措施以非補(bǔ)腎疏肝中藥為主(如以活血、益氣、健脾中藥為主)；涉及其他中醫(yī)藥治療，如針刺、艾灸、外敷、中成藥等；對照組為中藥組者；文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)不詳或無法獲取數(shù)據(jù)資料者；研究為非隨機(jī)對照研究，如綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個案報(bào)道等。

1.3 文獻(xiàn)篩選

由2名研究人員獨(dú)立根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，意見不一致時由第3人介入裁定。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行評估，包括隨機(jī)分配、分配方案隱匿、對實(shí)施者和受試者施盲、結(jié)局評估盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、研究結(jié)果選擇性報(bào)告、其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman 5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量用相對危險度(relative risk，RR)表示，連續(xù)性變量用均數(shù)差(mean difference，MD)或者標(biāo)準(zhǔn)化的均數(shù)差(normalized mean difference，SMD)表示，兩者均給出95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。若研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn)水準(zhǔn)I2<50%、P≥0.10，表示各研究具有同質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型。若I2≥50%、P<0.10，表示各研究間具有異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型?？紤]到補(bǔ)腎疏肝法使用中藥種類、劑量不同以及中藥配伍相互之間的作用，可能存在較大的臨床異質(zhì)性，故均用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初步檢索902篇相關(guān)文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)528篇；閱讀剩余374篇文獻(xiàn)的題目及摘要，因與納入標(biāo)準(zhǔn)不符排除333篇；閱讀剩余41篇文獻(xiàn)的全文，因非RCT排除9篇，數(shù)據(jù)不全排除15篇，最終納入17篇文獻(xiàn)。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本信息

本研究共納入17項(xiàng)研究，共計(jì)1545名患者。納入的17篇文獻(xiàn)發(fā)表于2009—2020年間，因納入研究中的觀察組干預(yù)措施不一，故另行亞組分析(單純中藥治療7篇，中藥聯(lián)合西藥治療12篇)。中醫(yī)證型均為肝郁腎虛型(17篇)，關(guān)于補(bǔ)腎疏肝中藥治療，有5篇同時配伍活血藥，1篇配伍養(yǎng)陰藥。西醫(yī)治療方案除滕秀香等[15]使用脫氫表雄酮，其余均選雌孕激素序貫療法。見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

有7項(xiàng)研究[7-13]使用隨機(jī)數(shù)字表法，9項(xiàng)研究未提及或描述隨機(jī)方法，1項(xiàng)研究[14]按患者意愿進(jìn)行分組。僅1項(xiàng)研究[15]提及實(shí)施雙盲。有3項(xiàng)研究[7，8，16]提及隨訪人數(shù)缺失，并報(bào)道了具體原因。1項(xiàng)研究[17]出現(xiàn)雌激素水平有遺漏，具有選擇性報(bào)告的風(fēng)險。17項(xiàng)均未提及分配隱藏和不明確其他偏倚。見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床治療總有效率 隨機(jī)效應(yīng)模式顯示，補(bǔ)腎疏肝中藥組與西藥組的臨床治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.03，95%CI(0.93，1.14)，P=0.59]。補(bǔ)腎疏肝中藥聯(lián)合西藥組的臨床治療總有效率明顯高于西藥組[RR=1.22，95%CI(1.14，1.31)，P<0.000 01]。見圖3。

圖3 臨床治療總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 血清FSH水平 隨機(jī)效應(yīng)模式顯示，補(bǔ)腎疏肝中藥組與西藥組血清FSH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.50，95%CI(-5.36，0.36)，Z=1.71，P=0.09]。補(bǔ)腎疏肝中藥聯(lián)合西藥組血清FSH水平明顯低于西藥組[SMD=-5.32，95%CI(-7.54，-3.10)，Z=4.69，P<0.000 01]。見圖4。

圖4 血清FSH水平的Meta分析森林圖

2.4.3 血清LH水平 隨機(jī)效應(yīng)模式顯示，補(bǔ)腎疏肝中藥組與西藥組血清LH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.15，95%CI(-2.04，1.74)，Z=0.16，P=0.88]。補(bǔ)腎疏肝中藥聯(lián)合西藥組血清LH水平明顯低于西藥組[MD=-2.34，95%CI(-3.64，-1.03)，Z=3.52，P=0.000 4]。見圖5。

圖5 血清LH水平的Meta分析森林圖

2.4.4 血清E2水平 隨機(jī)效應(yīng)模式顯示，補(bǔ)腎疏肝組中藥組在提高血清E2水平方面明顯優(yōu)于西藥組[SMD=1.39，95%CI(0.24，2.55)，Z=2.36，P=0.02]。補(bǔ)腎疏肝中藥聯(lián)合西藥組血清E2水平明顯高于西藥組[SMD=0.97，95%CI(0.71，1.22)，Z=7.47，P<0.000 01]。見圖6。

圖6 血清E2水平的Meta分析森林圖

2.4.5 不良反應(yīng) 4篇文獻(xiàn)報(bào)告了藥物不良反應(yīng)，主要為惡心、腹瀉等一過性胃腸道反應(yīng)及頭暈、頭痛、乳房脹痛、皮疹等不良反應(yīng)。隨機(jī)效應(yīng)模式顯示，補(bǔ)腎疏肝中藥組與西藥組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.44，95%CI(0.13，1.43)，P=0.17]。補(bǔ)腎疏肝中藥聯(lián)合西藥組與西藥組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.99，95%CI(0.49，1.97)，P=0.97]。見圖7。

圖7 不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析

針對血清FSH這一指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，結(jié)果顯示，納入研究中各亞組在漏斗兩側(cè)分布不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖8。

圖8 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)沒有“早發(fā)性卵巢功能不全”一詞，根據(jù)患者臨床癥狀可將其歸屬于“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“血枯”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為POI的發(fā)生與腎的功能失調(diào)密不可分，強(qiáng)調(diào)在腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸中，腎起主導(dǎo)和決定作用。肝腎同源，腎主閉藏，肝主疏泄，兩者一疏一收，調(diào)控天癸，使月經(jīng)按時溢泄?！芭佣嘤?，柔肝為要”，女子體陰而用陽，陰性凝結(jié)，易于怫郁，各個時期應(yīng)注重疏肝解郁、養(yǎng)血柔肝，否則肝郁日久可致氣血壅滯，導(dǎo)致各臟腑失于濡養(yǎng)、功能失調(diào)?，F(xiàn)代女性因?yàn)楣ぷ?、生活長期處于精神高度緊張狀態(tài)，易出現(xiàn)焦慮、煩躁等癥狀，容易肝郁，引起臟腑功能紊亂，影響卵巢功能。因此，腎虛肝郁是引起此類患者起病的重要病機(jī)環(huán)節(jié)?，F(xiàn)代研究[24]證實(shí)，補(bǔ)腎疏肝中藥能夠通過影響與下丘腦-垂體-卵巢軸(hypothalamic pituitary ovarian axis，HPO)有關(guān)的生物分子來調(diào)整卵巢功能，提高雌激素水平，抑制卵巢顆粒細(xì)胞凋亡，從而防治POF的發(fā)生與發(fā)展。

本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，與西藥相比，單純補(bǔ)腎疏肝中藥在提高血清雌激素水平方面有明顯優(yōu)勢，在改善臨床總有效率、FSH、LH、不良反應(yīng)方面無明顯差異，說明單純補(bǔ)腎疏肝中藥治療與西藥有效性近似。補(bǔ)腎疏肝中藥聯(lián)合西藥組在改善臨床總有效率、FSH、E2、LH方面均明顯優(yōu)于單純西藥組，說明補(bǔ)腎疏肝中藥聯(lián)合西藥能多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的方式調(diào)整腎-天癸-沖任-胞宮軸，恢復(fù)腎氣，提高卵巢對促性腺激素的敏感性，具有更好的臨床療效。但在不良反應(yīng)方面，補(bǔ)腎疏肝中藥組和補(bǔ)腎疏肝中藥聯(lián)合西藥組均與西藥組無明顯差異，說明中醫(yī)藥在改善不良反應(yīng)方面仍有待深入研究，需要更多高質(zhì)量臨床研究來驗(yàn)證。

本次系統(tǒng)評價存在一定局限性：納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量不高，均未對分配隱藏進(jìn)行報(bào)告，存在選擇性、實(shí)施和測量偏倚的可能性；納入研究均來自國內(nèi)，缺乏普遍性和可信性；各療效標(biāo)準(zhǔn)不一致和參數(shù)單位不一致，影響結(jié)局準(zhǔn)確性。

綜上所述，補(bǔ)腎疏肝活血中藥聯(lián)合西藥治療POI是一種有效的治療手段，能改善患者臨床癥狀、內(nèi)分泌水平。然而，納入研究間的異質(zhì)性較大，結(jié)論尚不明確，仍需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。