鄭佳成 李瑞雪 史 博 吳 鐺 蘇育霞 何富安
(廣東石油化工學院 材料科學與工程學院,廣東 茂名 525000)
環(huán)糊精以其分子結(jié)構中所連接葡萄糖單元個數(shù)的不同可分為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精以及γ-環(huán)糊精。其中β-環(huán)糊精(β-cyclodextrin,β-CD)是目前科研工作中使用較多、應用較廣的一種環(huán)狀低聚糖。
β-CD分子由7個D-吡喃葡萄糖通過1,4-糖苷鍵首尾連接,分子呈錐狀環(huán)臺或也可稱截錐狀結(jié)構。β-CD葡萄糖單元首尾相連的環(huán)狀結(jié)構使其不存在還原性末端,因而具有一定的酸、堿穩(wěn)定性,同時這也是其溶解性較差的原因之一。β-CD內(nèi)腔中的氫原子和氧原子具有屏蔽作用,且不同位號上的氫、氧原子活性不一致,屏蔽作用在不同的位點作用大小也不均一,這一屏蔽作用使其內(nèi)腔具有較強的疏水性,而外側(cè)壁面上分布的眾多羥基增加了β-CD的親水性,結(jié)果形成了β-CD內(nèi)疏外親的親水特征[1]。β-CD的疏水空腔可為一些疏水性客體提供作用位點,進而形成主-客體包合物,成為一種引人注目的新型包和材料。
在β-CD的水溶液中,β-CD空腔中的疏水原子暴露在充滿水分子的環(huán)境中,水分子與疏水原子這種極性-非極性作用在熱力學上是不穩(wěn)定的。此時,當合適的非極性客體分子加入到溶液中時,客體會取代水分子進入到環(huán)糊精空腔中進一步絡合形成主-客體包合物。對于客體分子與空腔結(jié)構不吻合的情況,還可通過對環(huán)糊精的分子結(jié)構進行三維修飾,為特殊結(jié)構客體提供特定的結(jié)合位點。形成包合物的功能改性方法有很多,溶液法和固相法是制備主客包合物的常用方法:溶液法包括在水溶液中制備、在懸浮液中制備以及利用滲透法制備等,制備出的包合物常為液體;固相法則有共研磨法、密閉加熱法、溫室搖動法等,此法常用于制備某些水溶性較大的包合物。能被環(huán)糊精包合的物質(zhì)很多,許多有機物、無機物、鹵素分子和稀有氣體等都可被包合。當形成包合物后,其溶解性、穩(wěn)定性以及靶向性等理化性質(zhì)將發(fā)生明顯變化,環(huán)糊精這種奇妙的作用,使它成為一種有價值的新型包和材料,在科研工作及化學工業(yè)生產(chǎn)中均有廣闊前景。
β-CD包合物在醫(yī)藥領域貢獻居多,當其作為口服給藥的載體時,能提高藥物的溶解性和緩釋效果。利多卡因是一種局部麻醉藥,其局部麻醉效果優(yōu)異,但考慮麻醉持久性和對機體的相容性,一般不直接單獨使用。2018年A.Abou-Okeil、M.Rehan等人[2]利用β-CD對利多卡因進行主-客體包合改性,發(fā)現(xiàn)經(jīng)β-CD包合后的利多卡因表現(xiàn)出明顯的增溶行為,對機體的相溶性增加,且持續(xù)釋放藥物行為得到明顯改善;在包和改性的過程中,工藝參數(shù)的控制也尤為重要。黃正佳[3]等人使用阿司匹林與β-CD 包和,并利用正交實驗,探索包和過程的最佳工藝條件,其認為,包合物綜合評價由高到低的影響依次為:包和溫度>投料比>干燥溫度>攪拌時間。由此看出:控制好包和溫度,乃是包和改性過程的關鍵。
除建立一個主-客包合物外,利用外側(cè)羥基反應引入功能基的方案也是十分重要,這不僅要考慮引入功能基的親電性或親核性,還需考慮引入的功能基與環(huán)湖精內(nèi)腔中客體的相容性。一般來說,環(huán)糊精引入功能基改性有以下策略[4]:①直接從羥基修飾,引入新功能基;②將羥基的選擇性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性更高的基團;③將羥基的選擇性轉(zhuǎn)變?yōu)榭呻x去基團,與親核性分子反應;④環(huán)糊精主、次面上羥基存在一定的活性差異,在某些情況下可利用這一差異對其進行選擇性修飾。
對外羥基修飾時,往往利用羥基的醚化、酯化和磺?;确绞揭胄揎椈鶊F,又或是以這些方式作為中間反應,為后續(xù)β-CD接入其他分子提供新的化學位點。西南石油大學鄒雪梅利用環(huán)氧氯丙烷與β-CD 上羥基的醚化反應,成功將β-CD修飾于季戊四醇上,生成一種新型季戊四醇-β-環(huán)糊精四足阻垢化合物,研究發(fā)現(xiàn),中間帶有孤對電子的醚鍵可與環(huán)境中具親電性的Ca+形成配合物,另一方面,β-CD 的疏水空腔對Ca+具有一定的包合力,進而提高了阻垢率[5]。齊魯工業(yè)大學韓艷紅通過β-CD上的羥基與馬來酸酐的醚化反應,生成了一種馬來酸酐-β-CD改性分子[6],其結(jié)果是在β-CD外側(cè)引入一個活性羧基,使其分子親水性得到提高,為其后續(xù)制備新型水凝膠提供了性能較優(yōu)的原料。
將環(huán)糊精分子通過化學鍵合或物理共混法組入高分子結(jié)構中,分子骨架中具有眾多CD基元的高分子稱為環(huán)糊精聚合物(cyclodextrin polymers,CDPs)。
對于聚合反應過程,利用β-CD易于與疏水單體形成包合物的性質(zhì),能夠改進某些疏水單體的聚合,免去了有機溶劑或表面活性劑的使用,為綠色聚合提供了一定的思路。例如,甲基環(huán)糊精可與甲基丙烯酸類的疏水單體在水溶液中形成包合物,聚合過程中,環(huán)糊精會從聚合物鏈上脫離,生成的聚合物很快從溶液中沉淀出來,進而能夠?qū)Νh(huán)糊精進行有效地回收。除此之外,在特定的反應條件下,β-CD還能調(diào)整聚丙烯腈、聚苯乙烯以及丙烯腈與苯乙烯共聚物的規(guī)整度;改變共聚反應中各單體的競聚率;在乳液聚合中與表面活性劑配合使用,增加單體的水溶性;提高某些聚合反應的分子量等。
對于環(huán)糊精的聚合物,目前為止并沒有系統(tǒng)化的分類原則,從結(jié)構上可分為:① CD疏水空腔以串聯(lián)方式包結(jié)在高分子主鏈上形成項鏈狀包結(jié)絡合物,末端再以大分子基團封端固定,生成輪烷或多聚輪烷,如圖1(a);② CD以化學鍵形式接枝于高分子支鏈上,如圖1(b);③ CD作為交聯(lián)聚合物中的交聯(lián)點,形成三維網(wǎng)狀分子鏈,如圖1(c);④ CD與雙官能度單體進行線形縮聚,生成線形聚合物,其空腔保留,但聚合難度較大,這種客體不確定的環(huán)糊精交聯(lián)聚合物常用作吸附材料,如圖1(d)。
圖1 環(huán)糊精聚合物的結(jié)構示意圖
環(huán)糊精聚輪烷主要由三部分組成,CD主體分子,作為客體的高分子鏈和封端基團。其中,聚氧化乙烯(PEO)、聚丙二醇(PPG)和PEO-PPO嵌段共聚物等是使用最多的客體高聚物。主-客分子的選擇往往依賴于兩者的包結(jié)性能,而封端基團則會影響環(huán)糊精聚輪烷的穩(wěn)定性、溶解性以及自主裝行為。
α-、β-和γ-CD都能作為主體分子,但相比于α和γ-CD,β-CD具有較好的封端效果。早期,Li、Ni等人[7]采用α-CD包結(jié)PPO-PEO-PPO三嵌段聚合物制備環(huán)糊精聚輪烷,實驗發(fā)現(xiàn),生成的環(huán)糊精聚輪烷不穩(wěn)定,遇水解體,α-CD會從嵌段物中脫落。之后,Liu等人[8]利用β-CD包合PPG組裝環(huán)糊精聚輪烷,并以醛基化的β-CD作為封端劑,使醛基和氨基發(fā)生縮合反應,達到封端效果。
最近,多種新型β-環(huán)糊精聚輪烷被不斷合成并報道出來,如胡翔[9]通過β-CD與PPG的主客包合作用制備出準聚輪烷基糖胺聚糖類似物,發(fā)現(xiàn)含有β-CD-(SO3Na)m的聚輪烷擁有良好的抗凝血性能,且聚輪烷是否進行封端對抗凝血性能影響不大。
環(huán)糊精接枝聚合物也稱吊燈式環(huán)糊精聚合物,這種聚合物中的環(huán)糊精通常連接于線形高聚物的支鏈上。合成的方法通常有兩種:①環(huán)糊精與活性單體反應,生成含CD結(jié)構的單體,再由引發(fā)劑引發(fā)這些單體聚合,形成線形聚合物,結(jié)果使CD基元作為側(cè)基或支鏈存在于聚合物中;②環(huán)糊精與聚合物直接聚合,最典型的例子是將β-環(huán)糊精接枝到纖維素分子上,生成β-CD纖維素,能吸附工業(yè)廢水中的酚。
近年,金家宏等人[10]將β-CD接枝于聚乙烯醇(PVA)上,制備出能夠緩釋藥物的載藥水凝膠,接枝于PVA分子鏈上的β-CD使水凝膠具有良好的力學性能自愈能力,且通過調(diào)節(jié)β-CD的接枝率,可以改變水凝膠的力學性能以及凝膠-溶膠轉(zhuǎn)變溫度。
環(huán)糊精交聯(lián)聚合物是研究的最為久遠的一類CDP,高度交聯(lián)的CD分子雖也保留了空腔,但與前兩種相比,其運動受到極大限制,因此通常只用于小分子的吸附,不具有聚輪烷和接枝聚合物的自組裝功能,在應用上存在一定局限性。盡管自主裝效果不盡人意,但CDP仍具有交聯(lián)體型結(jié)構所帶來的優(yōu)勢。
Fe3O4磁性納米粒子是一種超順磁粒子,在酶的固定、DNF傳輸、生物傳感、分離及靶向給藥系統(tǒng)等方面具有廣大的前景。但由于其極易被氧化而大幅降低磁性,極大限制了Fe3O4磁性納米粒子的應用,對其進行表面修飾的方法之一是通過在Fe3O4表面包覆一層聚合物,防止粒子的團聚和氧化。李瑞雪等人[11]在β-CD的堿性溶液中,通過對Fe3O4納米粒子的表面進行交聯(lián)反應,制備出交聯(lián)β-環(huán)糊精聚合物/ Fe3O4復合納米顆粒。其中,環(huán)糊精交聯(lián)結(jié)構不僅可有效防止Fe3O4磁性納米粒子的團聚和氧化,還能讓Fe3O4磁性粒子彼此之間保持距離,分散均勻,充分發(fā)揮其在特定場強和居里點溫度下表現(xiàn)出的超順磁性效果,在靶向藥物載體和化學物質(zhì)分離方面都擁有廣闊的應用前景。
環(huán)糊精外側(cè)具有眾多的可反應性羥基,可直接作為反應基團進行縮聚,形成的縮聚物稱為環(huán)糊精線形縮聚物,羥基也可經(jīng)改性后(例如甲基化、磺化、醛化)再縮合形成聚合物。若直接以羥基作為反應基團,則需嚴格控制反應程度,防止交聯(lián)。一般來說,在環(huán)糊精線形聚合物中,環(huán)糊精基元通常作為載體或增溶功能應用于醫(yī)藥領域中對藥物控制釋放行為的研究。例如,黃治等人[12]利用縮醛化反應將醛基化的β-CD與聚乙烯醇(PVA)縮聚得到聚乙烯醇固載β-環(huán)糊精(PVA-β-CD)的線形環(huán)糊精高分子,其通過研究PVA-β-CD與喜樹堿(CPT)的包和作用發(fā)現(xiàn):①環(huán)糊精的包和作用極大地提高了水難溶性藥物(這里指CPT)在水中的溶解度和穩(wěn)定性。②在不同pH條件下探究藥物釋放行為的過程中發(fā)現(xiàn),決定藥物的釋放速率的主要因素是藥物在水中的溶解度,因此環(huán)糊精在此起到的包和增溶作用,能夠提高藥物的釋放速率和釋放量,提高其生物利用率。
本文對單分子功能化β-環(huán)糊精和四類主要的功能化β-環(huán)糊精聚合物的制備及應用研究進展進行了概述。如前所述,β-環(huán)糊精不僅無毒無害,且在制藥方面對藥物緩釋、增溶都獨具一色。值得一提的是,β-環(huán)糊精在包合過程中不僅可使客體分子增溶,而且自身難溶于水的缺點也得到改善,這為改變其主體溶解度提供了可能性。隨著應用需求的擴展、學科交叉的深入,各種新型的單分子功能化β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精功能化聚合物不斷涌現(xiàn)出來??梢灶A見,β-環(huán)糊精的功能化改性或?qū)⒊蔀橐环N普遍的趨勢,在不久的將來能夠為醫(yī)藥化工、節(jié)能環(huán)保、生物催化等方面做出更多貢獻。