付兆鑫 劉中柱 鄭奕楠

(1. 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，黑龍江 佳木斯 154000；2. 佳木斯大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007)

急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(APSGN)是兒童期最常見的感染性腎小球腎炎之一，是由于宿主對A組鏈球菌(GAS)的感染引起的免疫介導(dǎo)的腎小球損傷。以C3和IgG沉積物為主,IgM和IgA少見。是最常見的兒科腎臟病之一,在急性期，充血性心力衰竭、肺水腫、嚴(yán)重循環(huán)充血和嚴(yán)重高血壓性腦病可能是它的并發(fā)癥。全球發(fā)病率估計為每年47.2萬例，其中77%發(fā)生在低收入和中等收入國家。人們也承認(rèn)，在過去的幾十年里發(fā)病率有所下降[1,2]。由于社會經(jīng)濟(jì)水平、衛(wèi)生狀況的改善以及抗生素的廣泛使用，PSGN在高收入國家不太常見。嚴(yán)重的A組鏈球菌疾病，包括急性鏈球菌后腎小球腎炎，仍然是發(fā)展中國家和貧困人口發(fā)病和死亡的原因。主要表現(xiàn)為血尿、水腫、高血壓及腎損害,血清補(bǔ)體C3水平急性降低;C3一般于6～8周恢復(fù)正常[3]。在急性期，充血性心力衰竭、肺水腫和嚴(yán)重高血壓性腦病可能是它的并發(fā)癥。雖然短期預(yù)后大多良好，但APSGN仍是兒童急性腎功能衰竭住院的重要原因之一[4]。仍然有一部分患兒病情遷延不愈，發(fā)展為慢性腎臟病，最終進(jìn)展為終末期腎病。本研究目的探討影響兒童APSGN病情遷延高危因素，以及為臨床提供治療依據(jù)。

1 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的概述

1.1 臨床特征與診斷學(xué)

急性鏈球菌感染后腎小球腎炎一般在咽喉感染后1～2周和皮膚感染后3～5周出現(xiàn)。肉眼或顯微鏡下的血尿、水腫、氮血癥和高血壓是主要的臨床表現(xiàn)。它通常出現(xiàn)在4～14歲的兒童?？杀憩F(xiàn)為急性腎病綜合征、腎病綜合征以及快速進(jìn)行性腎小球腎炎(RPGN)，也可為亞臨床表現(xiàn)[5]。還可表現(xiàn)出其他不常見的臨床表現(xiàn),如葡萄膜炎、膽囊壁增厚、聲門下水腫、溶血性貧血[6]、可逆性后部腦病綜合征[7]、及典型Henoch-Schonlein紫癜皮疹和輕微的尿檢異常等,補(bǔ)體C3降低并于8周內(nèi)恢復(fù)者可以明確診斷為ASPGN，但是也許需要警惕C3腎小球病的存在[8]，對于疑似病例，可以查找近期的血清學(xué)證據(jù)，因為血清學(xué)的改變更準(zhǔn)于感染病史和血液培養(yǎng)的結(jié)果[9]。臨床癥狀和血清學(xué)結(jié)果不典型者可以行腎穿刺活檢以明確診斷。

1.2 宿主易感因素

以往的文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)APSGN的發(fā)生和人類白細(xì)胞抗原(HLA)有關(guān)，這提示了宿主易感因素的存在。Layrisse等人[10]報道42例APSGN患者與109例健康者對照相比，HLA-DRW4基因頻率增加。最近，在一項對埃及兒童的研究中[11],發(fā)現(xiàn)32名APSGN患者中HLA-DRB103011等位基因的頻率(46.9%)比380名健康個體中發(fā)現(xiàn)該等位基因的頻率(19.2%)顯著增高，盡管該等位基因的頻率與高血壓和蛋白尿之間沒有相關(guān)性。內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因內(nèi)含子4a/b(eNOS4a/b)串聯(lián)重復(fù)數(shù)目多態(tài)性和APSGN易感性存在相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)APSGN患者的eNOS4a(eNOS4a/a和eNOS4a/b)基因型頻率要比健康對照組高。a/a和a/b基因型也被發(fā)現(xiàn)是腎病綜合征或腎小球濾過率低于正常50%的顯著危險因素[12]。

1.3 發(fā)病機(jī)理

Seegal和Earle[13]最先推測出某些鏈球菌可以引起腎小球腎炎，隨后許多腎炎菌株得到肯定。雖然對APSGN的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，但有幾種可能的致病機(jī)制[14]:循環(huán)免疫復(fù)合物形成鏈球菌抗原成分，之后在腎小球沉積并與補(bǔ)體激活;鏈球菌成分和腎臟自身成分之間的免疫應(yīng)答(分子模擬);以及通過正常腎臟抗原的改變引起的自身免疫反應(yīng)。

2 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎病情遷延的高危因素

2.1 血尿?qū)膊〉倪w延的影響

幾乎所有PSGN患者均可見血尿，但其中僅1/3可注意到肉眼血尿。茶色或可樂色尿液的經(jīng)典描述發(fā)生在約25～60%的患者中。因為尿液中的血紅蛋白在酸性環(huán)境中長時間氧化后變?yōu)樽厣?。最初的肉眼血尿可持續(xù)長達(dá)10天。顯微鏡下血尿通常會持續(xù)數(shù)月，甚至在就診后數(shù)年。李志輝等人[15]通過研究發(fā)現(xiàn)271例患兒均有血尿,其中45.0%(122例)出現(xiàn)了肉眼血尿,1.5%(4例)持續(xù)肉眼血尿時間>1年,0.7%(2例)至隨訪結(jié)束仍然伴有肉眼血尿。肉眼血尿有時會在急性疾病的早期復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)性發(fā)作很少見，但已有報道[16]。張彩慧等人[17]研究了122例患兒，發(fā)現(xiàn)均有鏡下血尿，其中81例(66.4%)患兒有肉眼血尿。對590名兒童進(jìn)行了15年的跟蹤調(diào)查，其中的12名兒童出現(xiàn)了APSGN復(fù)發(fā)。第二次發(fā)作是發(fā)生在第一次發(fā)作后的9～28個月，這12例患者中有11例在復(fù)發(fā)后進(jìn)行了長期隨訪，最終有10名患兒完全康復(fù)，無殘留的腎臟或泌尿系統(tǒng)癥狀，然而仍有1名患兒沒有完全康復(fù)[18]。

2.2 蛋白尿?qū)膊∵w延的影響

大部分患者會表現(xiàn)出蛋白尿，但是5%～10%的患者出現(xiàn)典型的腎炎綜合征[19]。一般表現(xiàn)為輕中度蛋白尿，在病后2～3周轉(zhuǎn)為少量或微量尿蛋白，大多數(shù)在2～3個月后消失；持續(xù)性蛋白尿也可成為慢性趨向的表現(xiàn)[20]。張彩慧等人研究了122例患兒，其中有113例合并不同程度的蛋白尿。非典型表現(xiàn)者19例(15.6%)：其中14例(11.5%)患兒有腎病水平的蛋白尿合并低蛋白血癥，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征[21]。李志輝等人[15]通過研究發(fā)現(xiàn)271例患兒中，95.2%(258例)伴有蛋白尿。非遷延組(指病程小于1年仍有尿檢異常)，92.9%(143例)有蛋白尿，遷延組(指病程小于1年仍有尿檢異常)，98.3%(115例)有蛋白尿。有人研究了2000年以前文獻(xiàn)報道的隨訪5～18年的APSGN患者[22]，顯示有任何一項檢查異常者高達(dá)17.4%(174/998)，這其中蛋白尿的發(fā)生率達(dá)13.8%(137/997)。

2.3 補(bǔ)體、ESR及免疫球蛋白對疾病遷延的影響

由于補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)的激活以及免疫復(fù)合物的形成,補(bǔ)體因子消耗增加導(dǎo)致了C3減低。Demircioglu等人[23]的研究中有16%APSGN的患者補(bǔ)體C4出現(xiàn)了降低。有文獻(xiàn)表明,APSGN患者補(bǔ)體C4出現(xiàn)降低，可由MBL途徑(mannose-bindinglectinpathway,凝集素)激活，也可能是患者本身存在補(bǔ)體功能缺陷所致[24]。張彩慧等人[21]研究了122例患兒，患兒均存在補(bǔ)體C3減低，其中17例(13.93%)患兒C4也減低，并且85例(69.7%)患兒血沉增快。血清補(bǔ)體下降程度與急性腎炎病情嚴(yán)重程度之間不存在固定的聯(lián)系。大部分患者血清總補(bǔ)體及C3降低發(fā)生在起病后2周內(nèi)，大多數(shù)在6～8周恢復(fù)正常，超過8周仍未恢復(fù)正常，應(yīng)考慮可能為其他類型的腎炎[25]。在75例PSAGN住院兒童中，44%的患兒血清IgG水平呈現(xiàn)升高[26]。將20例血清IgG水平升高的患兒進(jìn)行活檢，多于一半患者的腎小球沉積物中并未發(fā)現(xiàn)IgG[26]。

3 遷延性腎炎高危因素相關(guān)分析

3.1 二項LOGSITIC對高危因素的回歸分析

李志輝團(tuán)隊[15]通過運用二分類LOGISTIC回歸方法，分析導(dǎo)致遷延性腎小球腎炎發(fā)生的高危因素,其研究結(jié)果表明,伴AKI、重度蛋白尿以及蛋白尿持續(xù)時間≥8周的女童是遷延性腎小球腎炎發(fā)生的危險因素。通過LOGISTIC回歸分析發(fā)現(xiàn):重度蛋白尿[≥50MG/(KG·D)]、較長的蛋白尿持續(xù)時間(≥8周)是病情遷延的高危因素,通過研究回歸方程各變量回歸系數(shù)，發(fā)現(xiàn)權(quán)重最大的變量是重度蛋白尿。這也說明了APSGN患兒出現(xiàn)大量蛋白尿并且蛋白尿持續(xù)時間≥8周時，應(yīng)該盡早進(jìn)行干預(yù)治療。

3.2 ROC曲線對高危因素的分析

李志輝團(tuán)隊[15]對上述4個變量進(jìn)行賦分值,將蛋白尿持續(xù)時間≥8周、AKI、女童，分別賦值1分,大量蛋白尿賦值2分,疾病遷延的風(fēng)險隨著分值升高而增加,根據(jù)約登指數(shù)ROC分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)評分達(dá)到3分時,有較高的疾病遷延風(fēng)險。此項研究顯示我們應(yīng)該較早的干預(yù)和處理這些影響遷延不愈的高危因素。

4 討論

APSGN是A組β鏈球菌(GAS)感染有關(guān)的免疫介導(dǎo)的腎臟疾病。在兒童腎小球疾病中發(fā)病率較高,但是大多數(shù)兒童預(yù)后良好，在發(fā)病后幾周內(nèi)臨床癥狀多自行消失，數(shù)月后尿檢異常也逐漸消失，少數(shù)患兒的尿液異常往往需要幾年后才能逐漸恢復(fù)正常。Rodriguez-lturbe等人的研究表明大多數(shù)兒童APSGN短期預(yù)后較好,少有進(jìn)展為終末期腎病[27-28]。大多數(shù)患兒基本都存在血尿，大多數(shù)文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，病情遷延APSGN受試者中肉眼血尿百分比顯著高于未發(fā)生病情遷延組APSGN受試者。大多數(shù)患者有一定程度的蛋白尿，文獻(xiàn)研究表明發(fā)生病情遷延的患兒蛋白尿的持續(xù)時間以及嚴(yán)重程度明顯大于未發(fā)生病情遷延的患兒。通過文獻(xiàn)資料分析提示我們應(yīng)該盡早的干預(yù)和治療此病，阻止病情遷延，提高生活質(zhì)量。