楊 許，吳書勝，閆 瀅，羅會芹，陳文菊，李夢鴿，曹路路，何義富，

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院附屬省立醫(yī)院腫瘤化療科，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院西區(qū)/安徽省腫瘤醫(yī)院腫瘤內科一病區(qū)，安徽 合肥 230000）

胃癌（gastric cancer）是全球第5 位常見癌癥，雖然在過去的幾十年中，其病死率逐漸下降，但其目前仍是癌癥死亡的第4 大原因[1]。胃癌常見轉移部位有肝臟、腦、骨、卵巢以及淋巴等，卵巢繼發(fā)性腫瘤占所有卵巢腫瘤的10%～25%，krukenberg 瘤是卵巢繼發(fā)性惡性腫瘤，約占卵巢繼發(fā)性腫瘤的5%～20%[2]，其原發(fā)灶包括胃、結直腸、乳房等。報道顯示[3]，約76%的Krukenberg 瘤來自胃，11%來自結腸直腸，4%來自乳房，3%來自闌尾，3%來自膽道系統(tǒng)其余，另外3%來自其他部位。有研究顯示[4]，治療前血漿纖維蛋白原水平（FIB）水平會影響胃癌的肝轉移；另有研究指出[5]，外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）及血小板與淋巴細胞比值（PLR）可作為胃癌的預后因子。目前暫無文獻報道FIB、NLR、PLR 與胃癌術后卵巢轉移是否相關。為此，本研究回顧性收集49 例胃癌術后發(fā)生卵巢轉移患者的臨床資料，對其臨床病理特征及卵巢轉移相關性進行分析，探討上述指標與患者發(fā)生卵巢轉移的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年1 月-2019 年9 月安徽省立醫(yī)院收治的49 例胃癌術后發(fā)生卵巢轉移患者的臨床病理資料。納入標準：①均行胃癌手術，包括胃全切術、部分切除術；②術前未行化療、化療或放化療聯合治療；③術后病理證實為胃腺癌；④胃癌手術時無卵巢轉移證據；⑤在隨后治療或隨診過程中發(fā)現卵巢轉移；⑥卵巢轉移癌均經術后組織病理學證實；⑦既往或手術時不伴隨其他類型腫瘤；⑧無血液系統(tǒng)疾病；⑨術前無感染性疾病；⑩術前1 周內未接受過抗炎治療；○11 術前1 周內完善血常規(guī)及凝血象檢查；○12 臨床及病理資料完整。排除標準：①手術時發(fā)現卵巢轉移；②圍手術期死亡者；③臨床病理數據或隨訪資料不完整。

1.2 方法 通過查閱患者住院及既往資料、實驗室檢驗及輔助檢查結果、手術病理資料、門診及電話隨訪資料，記錄患者的年齡，月經狀態(tài)、原發(fā)灶的部位，原發(fā)灶手術方式，原發(fā)灶大小，Lauren 分型，T 分期，N分期，確診胃癌至發(fā)生卵巢轉移時間等資料，通過住院、門診或電話隨訪所有患者的生存期，記錄在格式統(tǒng)一的調查表中。收集患者術前1 周內的血小板計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數及血漿纖維蛋白原水平。

1.3 NLR、PLR、FIB 計算及其他指標升高臨界值的判定 利用安徽省立醫(yī)院病歷檢索系統(tǒng)搜索每位患者術前1 周內的血常規(guī)及凝血象檢查，收集中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數及纖維蛋白原水平，并計算出NLR、PLR。查閱文獻，根據文獻報道，將NLR＞2.5 定義為升高，PLR＞245 定義為升高[6]，FIB≥350 mg/dl 定義為升高[6,7，CEA＞6.5 ng/ml 定義為升高，CA199＞37 ng/ml 定義為升高。

1.4 統(tǒng)計學分析 利用SPSS 21.0 軟件對所有臨床病理資料進行統(tǒng)計分析。不同臨床特征組之間NLR、PLR 及FIB 的比較采用χ2檢驗，如樣本量＜40 或理論頻數＜5 則用Fisher 確切概率法。采用Kaplan-Meier 法計算不同特征組胃癌術后發(fā)生卵巢轉移的時間差異，利用COX 回歸對各個臨床病理因素對胃癌患者術后發(fā)生卵巢轉移的時間進行多因素分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床與病理特征 49 患者胃癌術后均發(fā)生卵巢轉移，其年齡20～70 歲，中位年齡46 歲，各臨床病理特征分布見表1。

表1 胃癌卵巢轉移患者的臨床病理特征（n，%）

2.2 術后發(fā)生卵巢轉移時間與臨床特征的關系Kaplan-Meier 分析顯示，不同年齡、原發(fā)灶部位（賁門、胃體或胃竇）、原發(fā)灶大?。ā? cm 或＞5 cm）、T分期（T1～3或T4）、N 分期（N0或N1～3）、原發(fā)灶手術方式（部分切或全胃切除）、術前PLR 的中位卵巢轉移時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；彌漫型胃癌、術前高NLR、術前高FIB 水平的患者手術至卵巢轉移時間短于腸型胃癌、術前低NLR、術前低FIB水平的患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2、圖1。

圖1 FIB、NLR 及Lauren 分型對胃癌手術后發(fā)生卵巢轉移時間的影響

表2 胃癌卵巢轉移時間與臨床特征的關系

2.3 胃癌術后發(fā)生卵巢轉移時間的多因素分析 將原發(fā)灶Lauren 分型、術前NLR、術前FIB 與胃癌手術至發(fā)生卵巢轉移時間進行Cox 多因素分析，結果顯示原發(fā)灶Lauren 分型及術前NLR 是影響胃癌術后發(fā)生卵巢轉移時間的獨立影響因素，見表3。

表3 胃癌術后發(fā)生卵巢轉移時間的多因素分析

3 討論

胃癌卵巢轉移常見的臨床癥狀包括腹脹、腹痛、盆腔墜痛，并可伴有卵巢原發(fā)性腫瘤表現以及胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、厭食和非特異性全身表現，如貧血和體重減輕。胃癌卵巢轉移確診時已經處于腫瘤晚期，預后較差，因此早期診斷、治療對患者的預后有重要指導意義[8]。卵巢轉移的胃癌作為一種特殊類型的胃癌，在臨床上較常見，但目前對可能預測患者發(fā)生卵巢轉移風險及轉移發(fā)生時間的高危因素研究較少。故本研究重點對胃癌患者手術后的臨床病理特征進行分析，試圖尋找可以預測患者發(fā)生卵巢轉移的指標。本研究回顧性分析了49 例胃癌術后發(fā)生卵巢轉移患者的臨床特征，分析患者術前1周外周血NLR、PLR、FIB 水平對卵巢轉移時間的影響，并結合年齡、月經狀態(tài)及原發(fā)灶Lauren 分型、原發(fā)灶大小、原發(fā)灶手術方式、T 分期、N 分期及血清CEA、CA199 等臨床病理因素，旨在探尋胃癌術后影響卵巢轉移時間的臨床指標，以期為臨床醫(yī)生提供參考。

本研究顯示，術前PLR 與胃癌患者發(fā)生卵巢轉移的時間無相關性。Zhao G 等[9]研究收集了110 例轉移性胃癌患者進行回顧性分析，結果顯示高NLR和高PLR 的患者總體生存率低于低NLR 和低PLR的患者，其中高NLR 組患者的中位總生存期為8.37個月，低NLR 組的中位總生存期為17.47 個月；而高PLR 組和低PLR 組的中位總生存期分別為9.60和15.10 個月。該研究還發(fā)現，較高的NLR 和PLR被認為是總生存期的不良預后因素，且高NLR 是影響患者總生存率的獨立預后因素，而PLR 不是獨立預后因素。另有研究顯示[10]，治療前PLR 升高與患者總生存率顯著相關，與患者發(fā)生淋巴結轉移及漿膜浸潤相關。本次研究結果顯示，胃癌手術前外周血PLR 與患者術后發(fā)生卵巢轉移的時間無相關性，可能是本研究樣本量較少，統(tǒng)計存在誤差相關。也可能是因為胃癌卵巢轉移作為一種特殊類型的存在，與其他轉移模式不同，最終導致本研究結果與既往研究存在差異。

Yamashita H 等[11]研究發(fā)現，胃癌患者術前纖維蛋白原水平＞310 mg/dl 與淋巴結轉移顯著相關，且高纖維蛋白原血癥與淋巴結轉移獨立相關（OR=2.004，95%CI：1.140～3.521，P=0.0157），進一步分析發(fā)現血漿纖維蛋白原水平僅與腸型胃癌淋巴結轉移相關。術前高纖維蛋白原血癥可能為癌細胞通過淋巴系統(tǒng)轉移提供了有利條件，術前血漿纖維蛋白原水平可作為胃癌淋巴轉移的預測指標。本次研究結果顯示，術前高FIB 的患者術后卵巢中位轉移時間更短，提示術前高FIB 與卵巢轉移有一定的相關性。胃癌發(fā)生卵巢轉移大致分為3 種途徑：血行轉移、種植轉移、淋巴轉移。纖維蛋白原是一種具有多種整合素或非整合素結合基序的二聚體分子，惡性腫瘤細胞通常高水平表達纖維蛋白原受體，纖維蛋白原與內皮細胞上的受體結合，會促進腫瘤細胞與靶器官內皮細胞的穩(wěn)定粘附，腫瘤細胞和血小板可以通過與纖維蛋白原結合形成大的聚集體。這些聚集體有效地在靶器官中形成微栓子，可以保護腫瘤細胞免受天然免疫系統(tǒng)的侵害，因此認為胃癌患者高FIB水平會促進癌細胞轉移至卵巢，但此假設仍需進一步實驗研究證實。另外，胃癌術后Lauren 分型可決定其侵襲程度，彌漫型胃癌侵襲能力更強[12]，也更容易發(fā)生遠處器官轉移。本次研究結果均提示彌漫型胃癌患者可在更短的時間內發(fā)生卵巢轉移癌，而腸型胃癌發(fā)生卵巢轉移的時間較晚。

Williams KA 等[13]研究發(fā)現，高NLR（＞3.6）組的卵巢腫瘤分期較晚、分級更差且與雙側卵巢癌相關，該研究發(fā)現高NLR 預示著較差的生存率。另有研究表明[14]，治療（化療及放療）前的高NLR 與PLR 胃癌患者預后明顯差于低NLR 與PLR 的胃癌患者。上述兩項研究均表明治療前NLR 升高的惡性腫瘤侵襲性更強，患者預后更差。本研究發(fā)現，胃癌術前高NLR 相較于低NLR 發(fā)生卵巢轉移的時間更短，提示胃癌術前高NLR 的腫瘤侵襲性強，容易發(fā)生早期轉移。但是其具體作用機制仍不明確，可能與炎癥因素相關。腫瘤細胞產生與癌癥相關的炎癥介質，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-3（IL-3）和白細胞介素-6（IL-6），這些炎癥介質可能導致相對的中性粒細胞增多、淋巴細胞減少。在NLR 高的患者中，腫瘤生長可能受到中性粒細胞衍生的細胞因子（如血管內皮生長因子、白細胞介素-18 和基質金屬蛋白酶）影響。此外，腫瘤周圍中性粒細胞數量的增加可能會抑制自然殺傷細胞和活化的T 細胞的抗腫瘤免疫反應。同時，淋巴細胞數量的減少可能會削弱淋巴細胞介導的抗腫瘤細胞免疫反應[15]。因此，中性粒細胞增加和淋巴細胞減少的共同作用可能導致高NLR，從而促進血管生成和抑制抗腫瘤反應性。中性粒細胞可以抑制免疫效應細胞（如自然殺傷細胞和淋巴細胞）的活性，從而抑制免疫系統(tǒng)[16]；同時中性粒細胞可以通過產生血管內皮生長因子和基質金屬蛋白酶-9 來促進腫瘤的形成和發(fā)展。淋巴細胞主要有T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、NK 細胞等。在腫瘤微環(huán)境中浸潤的淋巴細胞稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），在浸潤的炎癥細胞中，TIL 是宿主對腫瘤細胞產生免疫應答的主要決定因素。TIL 浸潤的程度被認為與控制腫瘤的生長、進展和轉移有關。因此，中性粒細胞的增加、淋巴細胞的減少可導致NLR 升高，而高NLR 又促進了腫瘤的侵襲和轉移，導致胃癌轉移至卵巢的時間縮短。

本研究的不足之處：本研究為回顧性研究，且樣本量較小，能否將研究結果推廣至胃癌卵巢轉移患者的總體仍需進一步驗證。另外，本研究截止隨訪結束仍有一部分患者存活，因此未對總生存時間進行分析。同時，本研究并未設置同期胃癌手術未發(fā)生卵巢轉移的患者作為對照組進行研究。

綜上所述，彌漫型胃癌、術前外周血高FIB、高NLR 的患者發(fā)生卵巢轉移的時間可能更短，且胃癌術后Lauren 分型、術前NLR 可能是影響胃癌術后發(fā)生卵巢轉移時間的獨立影響因素。